毒性筛选（毒物组学，服务）

01概述与价值链

标记：[EC：ICH S7A/S7B 与 OECD GLP 原则 | OECD：生物制药与生物信息学 | 监管机构：FDA（美国）、EMA（欧盟）、NMPA（中国）]

毒性筛选（毒物组学）是在候选药物进入人体前降低其风险的合同安全性评价服务：制药委托方将受试物交给 CRO，后者运行计算机 ADMET 预测、一组体外试验（药物性肝损伤 DILI、hERG 心脏毒性、CYP 诱导、高内涵成像），然后在啮齿与非啮齿动物中进行 GLP 体内研究，并交付监管机构要求的 IND 申报所需毒性数据包。该行业正围绕少数大型 GLP CRO 收敛：Charles River 在全球运营约 15 个体内安全站点，WuXi AppTec 2025 年收入同比增长 15.8%（持续经营业务增长 21.4%），受 CDMO 强劲需求拉动进入 2026 年，Syngene 将与百时美施贵宝（BMS）的研究合作延长至 2035 年；与此同时，计算机建模（Certara 的 EMA 资质认证 Simcyp Simulator 第 25 版，为 2026 年监管申报发布）与毒物组学（Labcorp/Stemina 的 devTOX quickPredict 人 iPSC 发育毒性试验）把早期阶段迁移到计算机和高内涵细胞模型中。一项完整的 GLP 大鼠研究仍需数十万美元并耗时数月，因此该服务在昂贵的动物工作之前叠加了廉价的计算机与体外漏斗，每一层都为下一层把关。毒物组学——附着于毒性终点的组学读数（应激的转录组学、代谢组学特征）——是赋予该行业生物信息学能力标签的层次，把动物试验的通过与不通过结果转化为可重现的、机制明确的分子特征。

毒性筛选（毒物组学）的关键方向：

1. 体内 GLP 毒理学： 在大型 CRO（Charles River、Eurofins、WuXi AppTec、Syngene）按 OECD GLP 原则进行的啮齿与非啮齿动物 IND 申报安全性研究（急性、重复给药、生殖、致癌）。
2. 体外 ADMET 与高内涵筛选： 肝细胞 DILI 模型、hERG 通道心脏毒性、CYP 酶诱导（现已微型化为 96 孔）以及在动物给药前标记脱靶毒性的高内涵成像（Cyprotex/Labcorp）。
3. 计算机 / 模型指导的毒理学： EMA 资质认证的 PBPK 建模（Certara Simcyp）与 QSAR，在软件中预测药物-药物相互作用、药代动力学与肝毒性，支撑模型指导的药物开发（MIDD）。
4. 毒物基因组学与发育毒性： 人 iPSC 试验（devTOX quickPredict）与代谢组学特征，从细胞面板读取发育毒性与应激通路——以分子特征替代动物终点的毒物组学核心。

行业价值链

[受试物与 GLP 配置] ──> [计算机 ADMET 筛查] ──> [体外试验面板]
                                │
                    （关卡：淘汰明显毒物）
                                │
                                ▼
[IND 毒性报告] <─── [生物分析与 DMPK] <─── [体内 GLP 研究]

价值链层级

行业横切技术：

• GLP 质量体系： OECD 良好实验室规范原则（及 FDA 21 CFR Part 58）管理每一项动物研究——方案、保管链、审计追踪，以及签署报告的研究主任。
• ICH 安全性指南： ICH S7A/S7B（安全药理、hERG）、M3(R2)（进入临床试验所需的非临床安全性研究）与 S5（生殖毒理学）固定了监管机构预期的试验组合。
• 3R 与虚拟对照组： 动物使用的替代、减少与优化——Charles River 的虚拟对照组用历史对照数据替代平行对照，在不损失统计功效的前提下减少动物数量。

02美国

美国拥有两家最大的专营毒性 CRO 与计算机建模领导者，而 FDA 设定了全球行业所遵循的 IND 申报毒性要求。

Charles River 体内 GLP、Certara Simcyp、FDA/ICH 指南

• Charles River Laboratories： 最大的临床前安全 CRO，运营约 15 个体内安全站点，并于 2026 年 4 月发表了支持虚拟对照组在非临床毒理学中减少动物使用的同行评审证据。
• Certara： 生物模拟领导者，其 EMA 资质认证的 Simcyp Simulator 第 25 版（2026）扩展 PBPK 建模以加速监管申报与药物相互作用评估，覆盖药物发现、DMPK 与临床药理学。
• FDA 与 ICH 对齐： FDA 的 IND 申报框架遵循 ICH M3(R2) 与 S7A/S7B，因此美国的 CRO 试验组合成为事实上的全球标准。

03中国

中国是增长最快的毒性 CRO 市场，依托单一主导的本土平台（其 2025 年业绩预示了该行业 2026 年的轨迹），并在 NMPA 监督下与 ICH 对齐的安全指南趋同。

WuXi AppTec DMPK/安全、NMPA-ICH 趋同、CDMO 拉动

• WuXi AppTec（603259.SH）： 领先的中国临床前 CRO，报告 2025 年收入同比增长 15.8%（持续经营业务增长 21.4%），CDMO 强劲需求拉动 2026 年增长，向全球客户提供集成 DMPK 与安全性评价。
• NMPA-ICH 趋同： 自采纳 ICH 指南以来，中国 NMPA 接受同一非临床安全性数据包，使中国 GLP 研究可服务于跨国申报。
• CDMO 拉动： 国内毒理学与 DMPK 产能扩张伴随早期药物发现向中国平台更广泛的外包。

04欧盟

欧盟贡献了最初的体外 ADMET 专业机构与大型 GLP 检测网络，并在 EMA 监督下使 PBPK 建模成为监管认可的申报路径。

Cyprotex 体外 ADMET、Eurofins GLP 网络、EMA 资质 PBPK

• Cyprotex（Labcorp）： 体外 ADMET 与高内涵毒理学领导者（英国麦克尔斯菲尔德），现隶属 Labcorp——其 devTOX quickPredict 人 iPSC 发育毒性试验与微型化 96 孔 CYP 诱导流程均在 2026 年展示，并在 MPS World Summit 2026 上展示了一种新的用于预测药物性肝损伤的体外肝模型。
• Eurofins Scientific： 总部位于卢森堡的检测集团，运营 BioPharma Product Testing 网络（德国、芬兰等地），提供 GLP 毒理学与眼科和注射剂的可浸出物/可提取物评价（USP <1664.3>）。
• EMA 资质建模： EMA 对 PBPK 平台（Simcyp）给予资质认证，使模型指导的药物相互作用与肝毒性预测现在在欧洲申报中具有分量，而不仅用于内部筛查。

05领先企业与研究机构

06技术栈与创新

毒性筛选服务栈在昂贵的 GLP 动物研究之前，让候选药物通过廉价的计算机与体外筛查漏斗，每一层都淘汰下一层不再需要测试的毒物。

1. 计算机 ADMET 与 PBPK 建模：
   • Certara 的 Simcyp Simulator 第 25 版（EMA 资质认证，2026）从生理与体外数据预测药物相互作用与药代动力学，支撑模型指导的药物开发（MIDD）与监管申报。
   • QSAR 模型直接从分子结构标记结构毒性警报（hERG、致突变性），在任何湿实验之前排序化合物。
2. 体外试验面板与高内涵成像：
   • Cyprotex/Labcorp 运行肝细胞药物性肝损伤模型、hERG 心脏毒性试验与 CYP 酶诱导（现已从 24 孔微型化为 96 孔以降本增效）。
   • 高内涵成像与 devTOX quickPredict 人 iPSC 试验从细胞面板读取发育毒性（通过鸟氨酸/胱氨酸比值的发育毒性阈值）与应激特征。
3. GLP 体内研究与生物分析：
   • 按 OECD GLP 进行的啮齿与非啮齿动物急性、重复给药、生殖与安全药理学研究，Charles River 的虚拟对照组用历史数据减少平行对照动物数量。
   • LC-MS/MS 生物分析加 Phoenix WinNonlin 药代动力学建模提供支撑签署 GLP 报告的毒代动力学与 NOAEL。

07价值链与生产流程

IND 申报毒性筛选数据包的工业流程（OECD GLP / ICH M3(R2) / FDA 21 CFR Part 58）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 受试物接收与 GLP        │ ───> │ 2. 计算机 ADMET 筛查      │
│    设施配置                │      │    （Simcyp PBPK / QSAR） │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                  │
                                                  ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 体内 GLP 研究          │ <─── │ 3. 体外试验面板           │
│    （啮齿 + 非啮齿）       │      │    （DILI、hERG、CYP）    │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 生物分析与 DMPK        │ ───> │ 6. 监管毒性报告           │
│    （LC-MS/MS、WinNonlin）│      │    （IND 申报数据包）     │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段 1：受试物接收与 GLP 设施配置

委托方的受试物按保管链接收进入 GLP 设施，配制给药制剂并验证其浓度、均一性与稳定性，研究主任在 GLP 质量体系下开启方案。

阶段 2：计算机 ADMET 筛查

Certara Simcyp PBPK 建模与 QSAR 从候选药物的结构与体外数据预测其药物相互作用、药代动力学与肝毒性，在任何细胞给药前排序并淘汰明显毒物。

阶段 3：体外试验面板

Cyprotex/Labcorp 运行肝细胞药物性肝损伤模型、hERG 心脏毒性试验与微型化 96 孔 CYP 诱导，以及高内涵成像与 devTOX quickPredict 人 iPSC 发育毒性试验，廉价标记脱靶毒性。

阶段 4：体内 GLP 研究

急性与重复给药毒性研究在 Charles River、Eurofins、WuXi AppTec 或 Syngene 按 OECD GLP 在啮齿与非啮齿动物上进行，含毒代动力学采血，Charles River 的虚拟对照组用历史数据减少平行对照动物数量。

阶段 5：生物分析与 DMPK

血浆药物与代谢物浓度由 LC-MS/MS 定量并在 Phoenix WinNonlin 中建模，得出支撑 NOAEL 的毒代动力学谱与代谢途径。

阶段 6：监管毒性报告

所有层级整合为对照 ICH M3(R2)、S7A/S7B 与 OECD GLP 的签署 IND 申报毒性数据包，含靶器官发现、NOAEL 与毒代动力学，可用于 FDA、EMA 或 NMPA 申报。