合成生物标志物

01概览与价值链

标记：[EC: IVDR 2017/746 | OECD: Biotech-health | Regulator: FDA（美国）、EMA（欧盟）]

合成生物标志物是在采集诊断样本之前施用于患者体内的工程化外源报告分子，旨在产生与疾病活动相关的放大且易于测量的信号——不同于内源性生物标志物，后者必须由人体自身产生到可检测水平。Glympse Bio 的活性激活型纳米传感器携带肽底物，被疾病相关蛋白酶在体内切割，释放出富集于尿液中的小型报告片段，供质谱或纸质检测读取，其背后的蛋白酶检测与荧光底物化学已发表于同行评议文献及专利申请中。Earli 的合成生物标志物平台使用工程化构建体（已获得"合成生物标志物的方法与组合物"专利），一旦定位于肿瘤即可产生可检测信号，放大原本无法检测的早期癌症信号，相关数据已在 AACR 年会上展示并发表于《自然·通讯》。Owlstone Medical 的 EVOC（外源性挥发性有机化合物）探针被施用后，会被患病组织与健康组织以不同方式代谢，产生独特的呼气挥发性有机化合物特征，由其 Breath Biopsy 平台读取；该公司已获得 4910 万美元的 ARPA-H 拨款，用于开发居家呼气癌症检测测试。ZymoSense 的 NanoAssay 平台通过工程化纳米传感器底物直接测量酶活性，作为传统酶活性检测方法的新一代替代方案推出。

合成生物标志物的关键方向：

1. 活性激活型纳米传感器（Activity-Based Nanosensors）： 可被蛋白酶切割的肽-纳米颗粒偶联物，按疾病相关蛋白酶活性比例释放可在尿液或血液中检测的报告片段——Glympse Bio。
2. 合成生物标志物基因线路（Synthetic Biomarker Gene Circuits）： 定位于患病组织的工程化构建体，将原本亚检测限的信号放大为可测量读数——Earli。
3. 外源性挥发性有机化合物探针（EVOC Probes）： 被患病组织以不同方式代谢的施用化合物，产生独特的呼气挥发性有机化合物特征——Owlstone Medical。
4. 工程化酶活性传感器（Enzyme Activity Sensors）： 直接以酶活性水平作为诊断读数的纳米传感器底物——ZymoSense。

行业价值链

[探针/报告分子/线路设计] ──> [施用于患者] ──> [体内信号生成]
                                        │
                              （样本采集：尿液/呼气/血液）
                                        │
                                        ▼
[监管批准与临床采纳] <─── [检测与读数] <─────┘

价值链层级

该行业的跨领域技术：

• 活性激活型检测（Activity-Based Nanosensors）： 与纳米颗粒偶联的肽底物被疾病相关蛋白酶切割后释放出富集于易采样体液中的报告物，放大了疾病本身原本不会产生的信号。
• 合成基因线路（Synthetic Biomarker Gene Circuits）： 定位于并被患病组织激活的工程化基因构建体，产生与潜在疾病负荷不成比例的可测量输出信号。
• 外源性挥发性有机化合物代谢（EVOC Probes）： 施用化合物被患病组织与健康组织以不同方式代谢，由此产生的独特呼气挥发性有机化合物特征被非侵入性地捕获。

02美国

美国拥有合成生物标志物平台公司中最深厚的梯队，涵盖活性激活型纳米传感器、合成基因线路与工程化酶活性检测，大多数仍处于临床阶段开发。

Glympse Bio、Earli、ZymoSense、FDA

• Glympse Bio： 开发活性激活型纳米传感器，其可被蛋白酶切割的底物释放出可在尿液中检测的报告片段，其背后的荧光底物与蛋白酶检测化学已发表于同行评议期刊及多项专利申请中。
• Earli： 持有"合成生物标志物的方法与组合物"专利，并在 AACR 年会及《自然·通讯》上展示早期癌症检测数据，其工程化构建体定位于肿瘤组织并放大原本亚检测限的信号。
• ZymoSense： 推出 NanoAssay 平台，一种工程化纳米传感器替代传统酶活性测量的方案，定位为新一代酶检测工具。
• FDA 框架： 用于临床诊断的合成生物标志物探针须作为组合产品（探针加检测方法）接受 FDA 审评，该类别中大多数平台仍处于 IND 阶段临床开发，尚未成为商业化的 FDA 批准诊断产品。

03中国

截至2026年，尚无专门的中国合成生物标志物（工程化外源报告物）公司通过源确认；该时期中国生物标志物研究活动集中于内源性肿瘤标志物panel，而非施用型合成探针。

内源性标志物导向、NMPA、研究空白

• 内源性标志物导向： 2026年行业报告追踪的中国肿瘤标志物开发与市场活动集中于传统（内源性）肿瘤标志物panel与多组学分析，而非施用型合成/外源报告探针。
• 研究与进口路径： 就合成生物标志物技术在中国临床应用的程度而言，目前的路径是通过 NMPA 对进口诊断制剂/检测组合的审评，而非本土原创平台。
• NMPA 框架： 任何合成生物标志物探针及其配套检测方法都将作为组合诊断产品依据 NMPA 注册，遵循与进口活性激活型或呼气挥发性有机化合物诊断产品相同的审评路径。

04欧盟

欧洲的合成生物标志物层级由 Owlstone Medical 支撑——一家在美国拥有重要业务的英国呼气生物标志物专业公司。

Owlstone Medical、EVOC 探针、EMA

• Owlstone Medical（英国剑桥）： 其 EVOC（外源性挥发性有机化合物）探针被患病组织与健康组织以不同方式代谢，产生独特的呼气挥发性有机化合物特征，由其 Breath Biopsy 平台捕获；该公司已获得 4910 万美元的 ARPA-H 拨款，用于开发居家呼气癌症检测测试。
• EMA/IVDR 框架： 在欧盟销售的合成生物标志物诊断组合（探针加呼气或体液检测）中，施用探针须接受 EMA 审评，配套检测方法须接受 IVDR 2017/746 合格评定。

05领先企业与研究机构

06技术栈与创新

该技术栈将工程化的外源分子转化为疾病活动信号，其放大程度远超单靠内源性生物标志物所能产生的水平，并通过质谱、呼气分析或工程化传感器读出。

1. 蛋白酶激活型纳米传感器（Activity-Based Nanosensors）：
   • Glympse Bio 的肽-纳米颗粒偶联物在体内被疾病相关蛋白酶切割，释放出以远超内源性疾病过程本身所能产生的浓度经尿液排出的小型报告片段。
2. 合成基因线路报告物（Synthetic Biomarker Gene Circuits）：
   • Earli 的工程化构建体定位于肿瘤组织并产生放大的报告输出，旨在于常规影像学或内源性生物标志物血液检测能够发现之前捕获癌症。
3. 外源性 VOC 呼气探针（EVOC Probes）：
   • Owlstone Medical 的 EVOC 探针被患病组织以不同方式代谢，Breath Biopsy 平台从呼气样本中非侵入性地捕获由此产生的独特挥发性有机化合物特征。
4. 工程化酶活性传感器（Enzyme Activity Sensors）：
   • ZymoSense 的 NanoAssay 底物直接报告酶活性水平，定位为比传统酶检测方法更快、更具可扩展性的替代方案。

07价值链与生产管线

合成生物标志物诊断产品的工业管线（FDA 组合产品 / EMA + IVDR 2017/746）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 探针/报告分子/线路     │ ───> │ 2. 施用于患者             │
│    设计                    │      │                           │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                   │
                                                   ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 样本采集               │ <─── │ 3. 体内信号生成           │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 检测与读数             │ ───> │ 6. 监管批准与临床采纳     │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段 1：探针、报告分子或线路设计

针对区分疾病相关过程的特定原理，工程化设计外源分子或基因构建体——蛋白酶活性（Glympse Bio）、肿瘤定位（Earli）、组织差异代谢（Owlstone Medical）或直接酶活性（ZymoSense）。

阶段 2：施用于患者

根据平台不同，通过注射、吸入或口服方式在样本采集窗口前将合成生物标志物探针递送至患者体内。

阶段 3：体内信号生成

疾病相关过程作用于探针（将其切割、差异代谢或触发线路表达），将其转化为放大程度超过内源性疾病过程本身所能产生水平的可检测报告信号。

阶段 4：样本采集

在探针于体内有充分时间产生报告信号后，采集尿液、呼气或血液样本。

阶段 5：检测与读数

质谱、纸质侧流检测、GC-MS 呼气分析或工程化传感器平台对报告信号进行定量，产生疾病活动读数。

阶段 6：监管批准与临床采纳

探针及其配套检测方法在美国接受 FDA 组合产品审评，或在欧盟接受 EMA 及 IVDR 合格评定，该类别中大多数平台仍在生成达到这一阶段所需的临床验证数据。