无菌检测系统

01概述与价值链#

Markers EC: US FDA sterility testing guidance + USP <71>/<1223> + Ph. Eur. 2.6.1/5.1.6 for sterility and rapid microbial methods | OECD: 生物制药 | Regulator: FDA（美国）, EMA（欧盟）, NMPA（中国）

无菌检测用于确认肠外制剂、生物制品或医疗器械在放行给患者之前不含活的细菌与真菌。 USP <71>与Ph. Eur. 2.6.1规定的药典参照方法，是将样品通过滤膜过滤，在培养基中孵育 14天，并检查浊度或可见生长——这是一种经过验证但缓慢的关卡，可能使成品批次在检疫状 态下滞留整整两周。薄膜过滤泵系统将这一经典方法的无菌过滤与冲洗步骤自动化，减少人工 操作与交叉污染风险，但不改变基础的14天孵育时间线。新一代快速微生物检测方法 （RMM）——自动菌落检测、ATP生物发光及其他基于生长或代谢活性、在USP <1223>与 Ph. Eur. 5.1.6下获得认可的技术——通过自动化菌落计数并在孵育曲线更早阶段标记出生 长，将检测时间从14天压缩至短短数天，同时不改变所检测的底层生物学原理。在经典薄膜过 滤法与经过验证的快速方法之间做出选择，日益成为一个与放行速度同样重要的决策，而非纯 粹的技术问题，因为两种途径在获得监管接受之前都必须证明具有等效的灵敏度。

无菌检测的关键方向：

1. 自动化薄膜过滤泵系统（Membrane Filtration）： 蠕动泵平台，将经典14天药典无 菌检测的无菌过滤与冲洗步骤自动化，降低人工操作风险。
2. 快速微生物检测（RMM）： 基于生长或代谢活性的方法，将无菌或生物负载检测从14 天压缩至数小时或数天，并根据USP <1223>与Ph. Eur. 5.1.6进行验证。
3. 自动菌落检测平台（Automated Colony Detection）： 持续扫描培养基并在微生物菌 落形成时予以标记的成像系统，相比人工终点读取可缩短从孵育到出结果的时间。
4. 基于血培养技术衍生的自动化微生物检测系统（Continuous Monitoring Systems）： 从临床血培养技术改良而来的平台，用于持续监测药品样品中的微生物生长信号。

行业价值链#

[样品：药品/器械] ──> [无菌过滤/接种] ──> [孵育：经典14天或RMM] ──> [生长检测：目视/成像/代谢]
                                                                  │
                                                          （结果与规格比对）
                                                                  │
                                                                  ▼
[批次放行/拒收] <─── [软件：菌落成像、生长曲线分析]

价值链层级#

行业跨领域技术：

• 隔离器与限制进出屏障系统（RABS）集成： 无菌检测泵系统越来越多地安装于隔离器 或RABS内部，而非开放式洁净室，从而降低检测过程本身因环境污染带来的假阳性风险。
• 联网实验室数字化工作流程： 新一代泵在无菌过滤环节增加了数字连接功能，用于直 接采集数据并生成符合21 CFR Part 11的审计追踪，取代纸质记录本。
• 用于RMM验证的综合微生物谱： 快速方法的验证日益依赖标准化的药典及环境微生物 谱，以证明其检测灵敏度与经典14天方法等效。

02美国#

美国既拥有快速微生物检测领域的资深先驱，也拥有更新的自动菌落检测专业厂商，这使得美 国生物制药行业在经典14天方法之外拥有最丰富的替代方案储备。

快速微生物检测商业化、自动菌落成像、RMM验证科学#

• Charles River Laboratories： Celsis快速微生物检测（RMM）平台相比传统药典方法 长达数天的等待时间，能够加快生物负载与无菌结果的获取，其定位是减少制药与化妆品生 产中批次放行的延迟与成本。
• Rapid Micro Biosystems： Growth Direct平台将菌落检测自动化，用于快速无菌检 测，并根据USP <1223>、Ph. Eur. 5.1.6与PDA技术报告33，针对综合微生物谱进行验证， 以证明其检测能力与经典方法等效。

03中国#

本轮筛查中没有总部位于中国的无菌检测厂商在自有域名上取得确证证据；需求由中国不断扩 张的肠外制剂与生物制品生产基地驱动，目前主要通过全球厂商的区域经销与应用支持网络提 供。

依赖进口仪器、国内肠外制剂生产需求、经销商主导的市场#

• 全球厂商经销： Merck Millipore、Charles River、bioMérieux、Sartorius与Rapid Micro Biosystems均在中国设有销售与应用支持机构，服务国内肠外制剂与生物制品生产企 业。
• 国内生产能力建设： 中国不断扩张的注射剂与生物制品生产基础是无菌检测需求的主 要驱动因素，本次筛查未确认有本土仪器厂商。
• 筛查说明： 本轮探查了两家总部位于中国的候选厂商，均未在自有域名上返回确证证 据——这并不代表本土厂商不存在，只是本轮未获确认。

04欧盟#

德国贡献了经典薄膜过滤泵市场的两大主要厂商，而法国的bioMérieux则带来了一种源自临床 微生物学的独特持续监测架构。

薄膜过滤泵系统、联网实验室合规、源自临床微生物学的检测#

• Merck Millipore（Merck KGaA，德国）： Steritest Symbio蠕动泵平台可根据不同的 样品类型、包装与受控检测环境要求进行配置，配套多种设备、泵与无菌培养基，支持经典 14天检测。
• Sartorius（德国）： Sterisart Universal泵目前已推出第四代产品，定位为面向 “联网实验室”的新一代无菌检测泵，强调便捷性与合规性并重，服务于数字化集成的质控工 作流程。
• bioMérieux（法国）： BacT/ALERT 3D系统源自临床血培养微生物检测技术的改良， 为药品无菌检测与快速产品安全检测提供自动化、持续的微生物检测。

05领先企业与研究机构#

06技术栈与创新#

该技术栈将无菌样品处理、孵育与生长检测技术叠加在通用软件平台之上，经典方法与快速方 法之间的选择取决于放行速度与既有药典先例孰者优先。

1. 自动化薄膜过滤泵系统：
   • 蠕动泵将经典无菌检测的无菌过滤与过滤后冲洗步骤自动化，可配置以适配不同的样品 容器与包装形式。
   • 安装于隔离器或RABS内部，可降低无菌操作过程本身因环境因素导致的假阳性风险。
2. 自动菌落检测与成像：
   • 对培养基进行持续成像，在孵育过程中菌落形成时即予以标记，而非等待第14天单次人 工终点读取。
   • 检测灵敏度需根据标准化的药典及环境微生物谱进行验证，以在获得监管接受前证明与 经典方法等效。
3. 源自临床微生物学的持续监测：
   • 最初为临床血培养微生物检测而构建的平台，经改良用于持续监测药品样品的生长信 号，借助已在另一受监管应用中以高通量验证过的技术。
   • 自动化持续监测减少了经典14天孵育期人工目视检查的工作负担。

07价值链与生产管线#

药品无菌放行检测的工业管线（USP <71>/<1223> / Ph. Eur. 2.6.1/5.1.6）#

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 样品制备                 │ ───> │ 2. 无菌过滤                  │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                 │
                                                 ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 生长检测                 │ <─── │ 3. 孵育                      │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 结果确认                 │ ───> │ 6. 批次放行决策              │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段1：样品制备

根据USP <71>取样要求确定药品或器械的样品量，并将样品准备好进行无菌转移至检测系统。

阶段2：无菌过滤

薄膜过滤泵系统将样品通过除菌级滤膜过滤，并用无菌稀释液冲洗；对于体积较小或不可过滤 的产品，则将样品直接接种至培养基中。

阶段3：孵育

过滤后的滤膜或已接种的培养基在受控温度下孵育——经典药典方法为14天，经认可的快速微 生物检测方法则为经验证的更短周期。

阶段4：生长检测

目视浊度检查、自动菌落成像或代谢活性信号，指示样品中活微生物的有无。

阶段5：结果确认

成像或生长曲线软件确认任何检测到的信号是否符合检测阳性判据，在做出正式的无菌/非无 菌判定之前排除伪影影响。

阶段6：批次放行决策

将已确认的结果与产品经验证的无菌规格进行比对，以有据可查、可审计的记录驱动批次放行 或拒收决策。