重组人血清白蛋白（rHSA）

01概述与价值链

标记：[EC: FDA Biologics License Application (BLA) & Novel Excipient Pathway / EU Centralised Procedure (CHMP→EC) / NMPA Biological Products Approval / CDSCO Subject Expert Committee (India) | OECD：生物制药 | 监管机构：FDA（美国）、EMA（欧盟）、NMPA（中国）]

重组人血清白蛋白（rHSA）以 66.5 kDa、585 氨基酸 HSA 分子的生物合成生产（在微生物或植物宿主中表达），取代 900 kDa 的献血血浆分馏工艺——后者是自 1940 年代以来临床静脉注射 HSA 的唯一来源，长期受血浆供应限制与病毒污染风险困扰。到 2026 年，三大主流表达平台已成型：水稻胚乳细胞表达（禾元生物的 OryzHiExp / InVitria 的 ExpressTec，均基于 Oryza sativa）；Pichia pastoris 酵母（InVitria 的前身、Shilpa Medicare 的 sRbumin、Provis Biolabs、Canvax——按表达效率占全球市场约 38.7%）；以及 Hansenula polymorpha 酵母（Basic Pharma / ARTES Biotechnology）。全球 rHSA 市场 2025 年为 1.66 亿美元，预计 2026 年为 1.82 亿美元、2035 年达 4.21 亿美元（CAGR 9.75%），北美占据超过 35.6% 份额。2025-2026 年的商业突破是禾元生物的 OsrHSA 注射液（奥福民®）——全球首个 NMPA 获批的重组 HSA 治疗性注射剂（2025 年 7 月），也是全球首个获批的水稻重组蛋白药物，在 22 家中心完成失代偿期肝硬化 III 期临床试验（PMID 40555465），武汉年产能 100 万瓶。InVitria 的水稻来源 rHSA 产品 Exbumin 自 2019 年起作为 Merck ERVEBO 埃博拉疫苗的辅料——首个获 FDA/EMA/PMDA 批准的水稻 rHSA 注射用辅料，累计已超过 25 万例人用注射——其 Optibumin 25（2025 年 4 月 29 日上市）是首个用于细胞与基因治疗生物制造的密闭系统袋装重组 25% HSA。Proliant Health & Biologicals 于 2026 年 6 月 24 日上市 AlbufreeDX——一种精密发酵动物源无关 rHA，面向 IVD/诊断——而荷兰 Basic Pharma 与德国 ARTES Biotechnology 推出了 Hansenula polymorpha 表达的无标签 rHSA，服务欧洲比荷卢市场。印度的 Shilpa Medicare 成为首家完成 rHA 20% I 期临床的印度公司（sRbumin®，2024 年 8 月，62 名健康志愿者），获得 CDSCO III 期批件（2024 年 11 月），并通过子公司 Shilpa Biocare 与总部位于芬兰的 Orion Corporation 签署欧洲独家商业化协议。

重组人血清白蛋白的关键方向：

1. 水稻胚乳表达（OsrHSA / ExpressTec / OryzHiExp）： 禾元生物的 OsrHSA（奥福民®）——全球首个 NMPA 获批的 rHSA 注射液（2025 年 7 月），22 中心失代偿期肝硬化 III 期临床，武汉光谷年产 100 万瓶产能；InVitria 的 Exbumin——Merck ERVEBO 埃博拉疫苗中的水稻 rHSA 辅料，自 2019 年获 FDA/EMA/PMDA 批准，通过 Optibumin 25（2025 年 4 月 29 日上市）将平台延伸至 25% 密闭系统生物制造。
2. Pichia pastoris 酵母表达： Shilpa Medicare 的 sRbumin® rHA 20%（2024 年 8 月在 62 名健康志愿者中完成 I 期临床，2024 年 11 月获 CDSCO III 期批件，通过 Shilpa Biocare 与 Orion 签署欧洲商业化协议）；Provis Biolabs 的 Pichia pastoris rHA（>98% 纯度，ISO 9001:2015 GMP）；Canvax 的 Pichia pastoris 20% 溶液——按市场份额计的主导平台（按表达效率约 38.7%）。
3. Hansenula polymorpha 酵母表达： Basic Pharma（荷兰，Geleen）+ ARTES Biotechnology（德国）联合开发的 Hansenula polymorpha rHSA——无标签，>95% 纯度，于 BIO-Europe（2024 年 10 月 30 日）发布；定位服务于欧盟《制药战略 2020》下比荷卢本地化科研与生物制造供应。
4. 面向诊断与细胞培养的精密发酵： Proliant Health & Biologicals 的 AlbufreeDX 商业化发布（2026 年 6 月 24 日）——基于真菌细胞系精密发酵的动物源无关 rHA，用于 IVD/诊断，符合 IVDR；InVitria 的 Cellastim S（脂质增强细胞培养）与 Optibumin（10-25% 生物制造）；规划扩展 AlbufreeTX（细胞培养）和 AlbufreeCGT（细胞/基因治疗）。

行业价值链

[HSA 基因构建体 / 水稻胚乳、Pichia、Hansenula 或真菌宿主] ──> [上游表达 — 生物反应器或水稻种子]
                                                              │
                                                  (生物量中的粗制 rHSA)
                                                              │
                                                              ▼
[成品 rHSA 瓶 / 密闭系统袋] <─── [灌装-成品与 QC] <─── [无稳定剂配方或冻干] <─── [色谱纯化]

价值链层级

该行业的跨领域技术：

• 水稻胚乳表达平台（Rice Endosperm Expression Platform / OryzHiExp）： 禾元生物的 OryzHiExp 与 InVitria 的 ExpressTec——首个支持 FDA、EMA 与 PMDA 批准注射用生物制剂的植物重组表达系统（2019 年 Merck ERVEBO 埃博拉疫苗中的 Exbumin）；产出无稳定剂、聚集体耗竭的天然态 rHSA，Cys34 游离硫醇还原约 ~99%（血浆 HSA 约 ~60%），药物结合亲和力 Kd 2.58 μM（pHSA 为 7.45 μM）。
• 酵母发酵平台（Pichia pastoris 与 Hansenula polymorpha）： 按市场份额计的主导平台（按表达效率占全球 rHSA 生产约 38.7%），Pichia pastoris 由 Shilpa Medicare、Provis Biolabs、Canvax 使用；Hansenula polymorpha 由 Basic Pharma / ARTES Biotechnology 用于欧洲无标签 rHSA。
• 面向动物源无关诊断的精密发酵（Precision Fermentation rHSA）： Proliant 的真菌细胞系 AlbufreeDX 用于 IVD 级 rHA（纯度 ≥98%，总蛋白 ≥90% 干基），面向必须消除动物源病原体的 IVDR 兼容诊断与生命科学应用。

02美国

美国在商业化规模的水稻来源 rHSA 生物制造（InVitria 的 ExpressTec 平台与 Merck ERVEBO 辅料先例）以及精密发酵诊断级 rHSA（Proliant Health & Biologicals）领域领先，全部在 FDA 的 Biologics License Application 路径与 FDA Novel Excipient 路径下运营。

InVitria ExpressTec 水稻平台，Merck ERVEBO 辅料先例，Proliant AlbufreeDX 上市

• InVitria（堪萨斯州 Junction City）： 全球生物制造用化学定义、动物源无关重组蛋白的领导者，拥有 ISO 9001:2015 认证的 cGMP 设施；其水稻来源 ExpressTec 平台是首个支持 FDA、EMA 与 PMDA 批准注射用生物制剂的植物重组表达系统；Exbumin（冻干 rHSA 粉末，10 g / 100 g / 1 kg / bulk）自 2019 年起作为 Merck ERVEBO 埃博拉扎伊尔疫苗的辅料——为水稻来源 rHSA 作为注射用辅料建立了全新监管路径，覆盖超过 25 万例人用注射；Optibumin 25（2025 年 4 月 29 日上市）是首个也是唯一用于密闭系统生物制造的重组 25% HSA（100 mL 袋装，2-8°C 保质期 3 年）；首席执行官 Scott Deeter 在 IPEC Excipient World Biologics Summit（2026 年 5 月 4-6 日，田纳西州纳什维尔）展示 rHSA 产品组合。
• Proliant Health & Biologicals（爱荷华州 Ankeny；美国与新西兰制造）： 拥有二十年历史的白蛋白制造商，于 2026 年 6 月 24 日商业化上市 AlbufreeDX——基于真菌细胞系精密发酵的动物源无关 rHA（纯度 ≥98%，总蛋白 ≥90% 干基），用于 IVD/诊断应用，并规划扩展 AlbufreeTX（细胞培养）与 AlbufreeCGT（细胞/基因治疗）；首席执行官 Christopher Detzel 博士与研发副总裁 Christopher Warner 博士将 AlbufreeDX 定位为符合 IVDR、服务 ESG 意识强的 IVD 制造商。
• FDA Novel Excipient 路径： FDA 的非活性成分数据库原本未区分 rHSA 来源，因此 Merck 的 ERVEBO 项目——使用 InVitria 的水稻 rHSA 进行 0.25% 肌肉注射——必须通过 FDA 赞助将 rd-rHSA 作为新型辅料进行资质认证；这一 2019 年先例在 InVitria 2026 年 4 月的 ERVEBO 案例研究中有详细记录，是美国此后每一个治疗性 rHSA 项目所依赖的监管入口。

03中国

中国拥有全球首个 NMPA 获批的重组 HSA 治疗性注射剂（禾元生物的 OsrHSA / 奥福民®，2025 年 7 月），以及唯一商业化规模的植物源（水稻胚乳）rHSA 大规模生产，落户武汉东湖高新区（中国光谷）。

禾元生物 OsrHSA 全球首批，水稻分子农业，NMPA 生物制品路径

• 禾元生物（武汉禾元生物科技股份有限公司，武汉，成立于 2006 年，科创板 688765）： 其 OsrHSA 注射液（奥福民®）于 2025 年 7 月成为全球首个 NMPA 获批的 rHSA 治疗性注射剂——同时也是全球首个获批的水稻重组蛋白药物——由中国 22 家中心开展的多中心、随机、双盲、阳性对照 III 期临床试验支持（PMID 40555465；4:1 随机分至 OsrHSA 或 pHSA，静脉注射 10 g 或 20 g 直至血清白蛋白达 35 g/L，最长治疗 2 周加 2 周随访）；公司在智能工厂实现量产，年产 100 万瓶 OsrHSA Precise，通过冷链物流分发至中国 31 个省市；四大技术平台——OryzHiExp（水稻胚乳表达）、OryzPur（纯化）、OryzDura（白蛋白长效药物）、OryzNab（水稻纳米抗体）——坐落于 7 万平方米 cGMP 工厂，规划年产 10 吨 OsrHSA 原液 + 100 万支制剂；董事长杨代常。
• 水稻分子农业供应链： OsrHSA 已完成 CDE 辅料备案 F2018000030 与 DMF 编号 029648（IV 型），作为中国生物制品药用辅料使用，使禾元生物的水稻 rHSA 既可用于直接治疗（肝硬化、烧伤、创伤的容量替代），也可作为在华生产的疫苗与细胞/基因治疗制剂的辅料——与 InVitria 在美国以 ERVEBO 开创的双重治疗/辅料模式相同。
• NMPA 生物制品路径： 2025 年 7 月 OsrHSA 获批通过 NMPA 生物制品审批流程；22 中心失代偿期肝硬化 III 期临床将 OsrHSA 定位为首个可行的、NMPA 获批的进口血浆来源 HSA 替代品——这是中国的战略优先事项，历史上中国在创伤、烧伤、外科容量替代与低白蛋白血症管理上依赖血浆分馏 HSA 进口。

04欧盟

欧盟拥有 Hansenula polymorpha 酵母 rHSA 平台（Basic Pharma + ARTES Biotechnology，荷兰/德国），在《欧盟制药战略 2020》下定位比荷卢本地化供应，是印度 Shilpa Medicare 与 Orion Corporation 就 sRbumin® rHA 20% 欧洲商业化协议的目标市场。

Basic Pharma Hansenula 平台，ARTES Biotechnology，Shilpa Biocare / Orion 欧洲交易

• Basic Pharma（荷兰 Geleen）： 与 ARTES Biotechnology（德国 Langenfeld）合作生产在 Hansenula polymorpha 酵母中表达的无标签重组人血清白蛋白（rHSA）——联合产品于 BIO-Europe（2024 年 10 月 30 日）发布；在《欧盟制药战略 2020》下定位为比荷卢本地化动物源无关 rHSA 替代品，获 Bio-Connect（2026 年 6 月 4 日）报道；SDS-PAGE 与 HPLC 纯度 >95%，生物反应器产能达 50 L，支持非 GMP 与未来 GMP 兼容项目；获 2025 年 Brilliant Business Award 提名。
• ARTES Biotechnology（德国 Langenfeld）： Basic Pharma rHSA 的联合开发伙伴，拥有自有 Hansenula polymorpha 菌株平台；直接销售重组 HSA 产品（目录编号 AB_FP_002，585 氨基酸，分子量 66.5 kDa，无动物组分，无肽标签，从水中冻干，RP-HPLC 与 SDS-PAGE 纯度 >95%），用于研究用途应用（SDS-PAGE、稳定剂、培养基组分、封闭剂）。
• Shilpa Biocare / Orion Corporation 欧洲交易： Shilpa Medicare 全资子公司 Shilpa Biocare Private Limited 与总部位于芬兰的 Orion Corporation 就 Shilpa 的重组人白蛋白签署独家欧洲商业化协议（2026 财年第一季度 / 6 月下旬披露）——Orion 获得在欧洲的独家分销、营销与销售权；在等待 EMA 监管申报期间，将印度酵母发酵 rHSA 定位为欧洲血浆来源 HSA 的替代品；另有一家定性提及的英国企业 Albumedix（诺丁汉，Recombumin® 产品线，Sartorius 子公司），其作为全球关键厂商被 2026 年在线检索提及，但未浮现具体、可标注日期的 2026 年商业事件。

05领先公司与研究机构

06技术栈与创新

rHSA 技术栈建立在三个正交的表达平台之上——水稻胚乳、Pichia pastoris 酵母、Hansenula polymorpha 酵母——每个平台具有独特的纯度、可扩展性与监管接受度特征，外加用于诊断的精密发酵真菌路线。

1. 水稻胚乳表达（Rice Endosperm Expression Platform / OryzHiExp / ExpressTec）：
   • 禾元生物的 OryzHiExp 与 InVitria 的 ExpressTec 平台将 HSA 基因表达于水稻（Oryza sativa）胚乳细胞中，种子天然的蛋白储积机器以高产率折叠并累积 66.5 kDa rHSA；水稻种子递送可在无生物反应器资本开支下实现公吨级生产，且所得 rHSA 结构与功能上与 pHSA 完全相同（相同的 N 端与 C 端、无糖基化、相同的 65°C 熔点、相同的酯酶活性与晶体结构）。
   • InVitria 的 Optibumin 25——首个密闭系统袋装重组 25% HSA——展示该平台的下游性能：SEC 测得 <0.5% 总聚集体，10 个生产批次中 ~99% Cys34 游离硫醇还原（血浆 HSA 约 ~60%），IEX-HPLC 单峰均一性，马来酰亚胺偶联效率约 3 倍提升，药物结合亲和力约 3 倍提升（Kd 2.58 μM，pHSA 为 7.45 μM）。
2. Pichia pastoris 酵母表达：
   • Pichia pastoris 按表达效率占全球 rHSA 生产约 38.7%；Shilpa Medicare 的 sRbumin® rHA 20% 经 8 年研发，在大型发酵设施中以酵母发酵生产，在 62 名健康志愿者中 I 期生物等效性研究证明 Cmax 与 AUC 均落在 80-125% 生物等效区间内，单剂 40 g、累计 70 g 安全。
   • Provis Biolabs（印度）与 Canvax（西班牙）亦生产 Pichia pastoris rHSA——Provis 在 ISO 9001:2015 / GMP 认证下达 >98% 纯度（SDS-PAGE、HPLC）——为较小规模研究与 RUO 级供应，补充更大的治疗性项目。
3. Hansenula polymorpha 酵母表达：
   • Basic Pharma（荷兰）与 ARTES Biotechnology（德国）使用 Hansenula polymorpha——一种具有强调控启动子的甲基营养型酵母，适合高密度发酵——生产无标签 rHSA，纯度 >95%（RP-HPLC、SDS-PAGE），HSA 基因整合入酵母基因组实现无抗生素选择标记的稳定表达；产品无动物组分、无肽标签，有别于研究级 E. coli rHSA。

07价值链与生产管线

重组人血清白蛋白工业管线（FDA BLA & Novel Excipient / EU Centralised Procedure / NMPA 生物制品 / 印度 CDSCO SEC）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 菌种与构建体           │ ───> │ 2. 上游表达               │
│    （水稻胚乳、           │      │    （水稻田/温室           │
│    Pichia、Hansenula、    │      │    或酵母生物反应器）     │
│    真菌）                 │      │                           │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                  │
                                                  ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 色谱纯化               │ <─── │ 3. 提取与                 │
│                           │      │    细胞破碎               │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 无稳定剂配方 /         │ ───> │ 6. 灌装-成品与 QC         │
│    冻干                   │      │    （密闭系统袋、          │
│                           │      │    瓶或散装）             │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段 1：菌种与构建体

585 氨基酸 HSA 基因被插入宿主基因组：水稻胚乳表达盒（禾元生物 OryzHiExp、InVitria ExpressTec——均基于 Oryza sativa）、Pichia pastoris（Shilpa Medicare、Provis Biolabs、Canvax）、Hansenula polymorpha（Basic Pharma / ARTES Biotechnology）或精密发酵真菌细胞系（Proliant AlbufreeDX）；在 GMP 下建立主细胞库或稳定水稻种子系。

阶段 2：上游表达

水稻平台通过温室或田间栽培（禾元生物的水稻分子农业）在水稻胚乳细胞中增殖 rHSA，而酵母平台在不锈钢或一次性生物反应器中运行高密度发酵（Shilpa 大型发酵设施、Basic Pharma 50 L 生物反应器、InVitria 公吨级可扩展的 Junction City 堪萨斯州 cGMP 设施）；rHSA 在酵母中胞内累积或累积于水稻种子储存区室。

阶段 3：提取与细胞破碎

水稻种子经研磨并从胚乳提取 rHSA（禾元生物的 OryzPur 纯化平台）；酵母生物量经机械或酶法裂解释放胞内 rHSA；所得粗制裂解液含 66.5 kDa rHSA 以及宿主细胞蛋白、核酸与细胞碎片。

阶段 4：色谱纯化

亲和、离子交换与疏水相互作用色谱将 rHSA 从宿主细胞杂质中分离；InVitria 的 Optibumin 25 工艺在高分辨率 3 μm SEC 下实现 <0.5% 总聚集体，IEX-HPLC 单峰均一性无可检测电荷变体，10 个生产批次中 ~99% Cys34 游离硫醇还原；Basic Pharma 达 >95% 纯度（RP-HPLC、SDS-PAGE）；禾元生物的 OryzPur 符合 USP/ChP 纯度标准。

阶段 5：无稳定剂配方 / 冻干

纯化后的 rHSA 被配制成无稳定剂、聚集体已耗竭的天然态分子（Optibumin 25，250 mg/mL）、冻干粉末（Exbumin 10 g / 100 g / 1 kg / bulk；ARTES / Basic Pharma 从水中冻干）或 20% 液体溶液（sRbumin®、Canvax 20% 溶液）；配方阶段决定产品是辅料级（Merck ERVEBO 的 Exbumin）、诊断级（AlbufreeDX）还是治疗级（OsrHSA 注射液、sRbumin®）。

阶段 6：灌装-成品与 QC

无菌灌装-成品输出成品 rHSA，形态包括：用于细胞与基因治疗生物制造的 100 mL 密闭系统袋装无菌 25% 液体（Optibumin 25，2-8°C 保质期 3 年）；冻干瓶（Exbumin、ARTES rHSA）；年产 100 万瓶的 OsrHSA Precise 注射液瓶（禾元生物 7 万平方米 cGMP 设施，冷链分发至中国 31 个省市）；或用于疫苗与生物制剂配制的辅料级散装（ERVEBO 0.25% 肌肉注射）；每批附分析证书、安全数据表、原产地证书、动物源无关/TSE-BSE 声明、ISO 9001 证书与 cGMP 声明，以支持 IND/BLA 与供应商资质认证工作流。