粒度与ζ电位分析仪（DLS、NTA）

01概述与价值链#

Markers EC: ISO 22412（DLS）/ ISO 13320（激光衍射）+ 美国FDA 21 CFR Part 11 用于GxP放行检测 | OECD: 生物制药 | Regulator: FDA（美国）, EMA（欧盟）, NMPA（中国）

粒度与ζ电位分析仪是台式仪器，用于表征悬浮于液体中颗粒的粒度分布、浓度与表面电荷—— 从亚10纳米级的蛋白质与脂质纳米颗粒（LNP）到毫米级的粉体与乳液液滴。四种测量原理覆盖 这一范围：动态光散射（DLS）通过布朗运动引起的强度波动推断流体力学直径，通常适用于 0.3纳米至10微米；激光衍射测量整批样品的角散射图样，覆盖约10纳米至3.5毫米；纳米颗粒 跟踪分析（NTA）在激光片光下对单个颗粒成像并跟踪，同时给出粒度与真实颗粒浓度，是细胞 外囊泡（EV）与病毒颗粒表征的首选方法；多角度光散射（MALS），连接在色谱柱之后，可给出 绝对（无需校准）分子量。mRNA-LNP疫苗平台使DLS与NTA一夜之间成为放行关键检测： Zetasizer级仪器给出多分散指数（PdI，通常目标低于0.2）与ζ电位（稳定LNP通常为–10至 +10毫伏），二者决定批次放行；而EV表征工作流依赖NTA的单颗粒计数，以区分真正的囊泡与 蛋白质聚集体共分离物。

粒度与ζ电位分析的关键方向：

1. 动态光散射与集成ζ电位测量（DLS + Zeta）： 在一台光学平台上完成粒度、浓度与表面 电荷的综合测量，是LNP与蛋白质配方放行的默认质控仪器。
2. 激光衍射（Laser Diffraction）： 从纳米到毫米的整体粒度测量，用于粉体、乳液与 悬浮液，是药用辅料与工业颗粒物检测的主力方法。
3. 纳米颗粒跟踪分析（NTA）： 单颗粒视频跟踪，在给出粒度的同时给出真实颗粒浓度 （颗粒/毫升），是细胞外囊泡与病毒载体表征的标准方法。
4. 与色谱联用的多角度光散射（SEC-MALS）： 无需柱标定假设即可测定蛋白质与聚合物的 绝对分子量，在尺寸排阻色谱或场流分级之后在线运行。

行业价值链#

[样品制备] ──> [光学平台：激光+探测器] ──> [信号：自相关/衍射/跟踪] ──> [粒度/电荷/分子量分布]
                                                                  │
                                                          （GxP放行记录）
                                                                  │
                                                                  ▼
[批次放行/配方决策] <─── [软件：累积量法、CONTIN 或机器学习拟合]

价值链层级#

行业跨领域技术：

• 背向散射（NIBS）光学： 非侵入式背向散射检测减少多重散射与杂散光的影响，扩大浊 度样品的可用浓度范围。
• 微流控与流通池进样： 自动化的酶标板与流通式格式减少高通量配方筛选中的手动操作。
• 机器学习辅助解卷积： 较新的软件可拟合超出经典累积量法的多峰或多分散分布，提高 混合LNP/聚集体群体的分辨率。

02美国#

美国市场受mRNA-LNP疫苗与细胞和基因治疗生产驱动，DLS与NTA直接进入GxP放行路径，同时 拥有服务这一需求的密集仪器供应商与经销商网络。

mRNA-LNP放行检测、生物制品聚集体质控、EV/病毒载体表征#

• Wyatt Technology（Waters公司旗下）： DynaPro Plate Reader III在多孔板上实现自 动化DLS，用于高通量配方筛选；omniDAWN MALS光度计与UPLC/UHPLC联用，测定蛋白质与聚合 物的绝对分子量。
• Beckman Coulter（丹纳赫旗下）： Multisizer 4e库尔特计数器通过电阻抗法测量并统计 0.2至1600微米范围内的颗粒，LS 13 320 XR激光衍射分析仪借助PIDS（偏振强度差分散射） 将整体粒度测量范围扩展至10纳米至3500微米的亚微米尾部。
• Micromeritics： Saturn DigiSizer激光衍射平台与Empyrean Nano Edition混合X射线 散射系统，将台式颗粒表征扩展至小角X射线散射（SAXS），用于光散射方法之外的纳米材料 结构分析。

03中国#

本轮筛查中没有总部位于中国的供应商在自有域名上取得确证证据；中国的需求由快速增长的 国内生物制品与mRNA疫苗生产基地驱动，目前主要通过上述美国与欧洲仪器厂商的中国经销与 服务网络提供，而非独立的本土平台。

依赖进口仪器、国内生物制品质控需求、经销商主导的市场#

• 美欧厂商经销： Malvern Panalytical、Wyatt Technology、Anton Paar与Beckman Coulter均在中国设有销售与应用支持机构，服务国内生物制药与材料企业。
• 国内生物制品产能扩张： 中国mRNA疫苗与单克隆抗体产能的扩张是DLS/NTA放行检测需求 的主要驱动因素，本次筛查未确认有本土仪器厂商。
• 筛查说明： 本轮探查了两家总部位于中国的候选仪器厂商，均未在自有域名上返回确证 证据——这并不代表本土厂商不存在，只是本轮未获确认。

04欧盟#

欧洲拥有该行业历史悠久的仪器工程基础——英国、奥地利与德国各自贡献了不同的测量原 理——服务区域生物制品生产与全球出口。

DLS/ζ电位起源、动态图像分析、面向EV/LNP的纳米颗粒跟踪#

• Malvern Panalytical（英国）： Zetasizer系列（Lab、Pro、Ultra）是LNP与生物制品 配方放行的参照DLS加ζ电位平台，结合NIBS背向散射光学实现粒度、浓度与电荷综合测量。
• Anton Paar（奥地利）： Litesizer系列在DLS之外增加了动态图像分析（DIA），在同一 平台上将表征范围从纳米颗粒扩展至毫米级物体。
• Particle Metrix（德国）： ZetaView Evolution纳米颗粒跟踪分析仪专门面向细胞外 囊泡、脂质纳米颗粒、病毒与合成纳米载体，一次测量即可给出粒度、浓度、ζ电位与多通道 荧光。

05领先企业与研究机构#

06技术栈与创新#

该技术栈将四种测量物理原理叠加在通用软件与合规平台之上，具体选择哪种原理取决于颗粒 大小、浓度以及是否需要真实颗粒计数（而非整体平均）。

1. 动态光散射（DLS）：
   • 对布朗运动引起的强度波动进行自相关；背向散射（173°/NIBS）几何结构减少浑浊样品 中的多重散射。
   • 给出Z-均值流体力学直径与多分散指数（PdI），决定LNP批次放行，通常规格要求PdI低 于0.2。
2. 纳米颗粒跟踪分析（NTA）：
   • 激光片光在暗场视频显微镜下照亮单个颗粒；软件逐帧跟踪每个颗粒的布朗位移。
   • 给出与光学强度无关的真实颗粒浓度（每毫升颗粒数）——这是EV或病毒载体效价检测所 需、而DLS本身无法单独提供的指标。
3. 多角度光散射（MALS）与激光衍射：
   • MALS连接在SEC或场流分级之后，在多个角度测量散射，无需柱标定标准即可得出绝对分 子量。
   • 激光衍射将整体角散射图样（米氏或夫琅禾费理论）反演为覆盖纳米至毫米范围的按体积 加权的粒度分布，一次扫描即可完成。

07价值链与生产管线#

LNP/生物制品颗粒表征放行流程的工业管线（ISO 22412 / 21 CFR Part 11）#

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│ 1. 样品稀释/过滤           │ ───> │ 2. 仪器装样                │
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                                                 │
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│ 4. ζ电位测量               │ <─── │ 3. 粒度/计数测量            │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
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│ 5. 软件拟合与PdI/分子量    │ ───> │ 6. GxP报告与放行决策        │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段1：样品稀释与过滤

将原始LNP、蛋白质或EV悬浮液稀释至仪器的有效浓度窗口内（DLS通常为0.1–1 mg/mL），并预 先过滤以去除会主导散射信号的灰尘颗粒。

阶段2：仪器装样

将制备好的样品装入一次性或可重复使用的比色皿、毛细管池或微孔板孔中，光学平台在测量 前平衡至目标温度（通常为25°C）。

阶段3：粒度或颗粒计数测量

DLS对散射光强度波动进行自相关，NTA在视频上跟踪单个颗粒轨迹，或激光衍射记录角散射图 样——每种方法都为粒度（或粒度与计数）分布提供原始数据。

阶段4：ζ电位测量

对样品施加电场，通过激光多普勒测速法测量颗粒的电泳迁移率，并转换为以毫伏计的ζ电 位——这是胶体与配方稳定性的替代指标。

阶段5：软件拟合与报告

累积量或CONTIN算法（DLS）、米氏理论反演（激光衍射）或轨迹统计（NTA）将原始信号转换 为粒度/电荷/浓度分布，并在GxP环境中提供符合21 CFR Part 11的审计追踪。

阶段6：GxP报告与批次放行

最终报告——Z-均值、PdI、ζ电位或颗粒浓度——与已验证的规格进行比对，驱动批次放行、拒 收或配方调整决策。