核酸药物（寡核苷酸）

01概览与价值链

标记：[EC: ATMP 法规（EC No 1394/2007）+ FDA 寡核苷酸药物指南 | OECD: Bio-pharma | Regulator: FDA（美国）、EMA（欧盟）、NMPA（中国）]

核酸药物是短链合成寡核苷酸——小干扰 RNA（siRNA）与反义寡核苷酸（ASO）——通过与特定信使 RNA 结合，沉默（RNAi/RNase H）或重编程其剪接。与 mRNA 药物（见姊妹篇 mRNA 平台文章）或病毒基因疗法不同，寡核苷酸为化学合成、可调谐，且借助 GalNAc 肝靶向，越来越多地可经简单皮下注射给药。Alnylam 以 AMVUTTRA（vutrisiran，ATTR 淀粉样变性）在 RNAi 商业化上领先，并于 2026 年第一季度迎来美国上市一周年；反义治疗先驱 Ionis 的亚历山大病新药申请 zilganersen 已获 FDA 优先审评受理，并已向 Recordati 授权美国以外权益；Sarepta 的杜氏营养不良 ASO 药物 Amondys 45 与 Vyondys 53 正接受 FDA 补充审评，预计 2027 年 2 月作出决定；英国的 Silence Therapeutics 推进针对罕见血液病与心血管代谢疾病的 siRNA 管线。

核酸药物的关键方向：

1. RNA 干扰治疗（siRNA/RNAi）： GalNAc 偶联 siRNA 通过沃森-克里克配对与 RISC 介导的 mRNA 切割，沉默肝脏疾病靶标——Alnylam（AMVUTTRA、Onpattro）、Silence Therapeutics。
2. 反义寡核苷酸（ASO）： 经 RNase H 降解或剪接开关型 ASO 重定向 mRNA 加工——Ionis（Spinraza、zilganersen）、Sarepta（Amondys 45、Vyondys 53）。
3. 寡核苷酸递送与化学（GalNAc Conjugation）： N-乙酰半乳糖胺配体实现肝细胞靶向，配合 2’-MOE / 2’-OMe / constrained-ethyl 糖基与硫代磷酸骨架修饰以提升稳定性与活性。
4. 罕见、神经与心血管代谢适应症（Rare Disease）： ATTR 淀粉样变性、脊髓性肌萎缩、杜氏营养不良、亚历山大病与罕见血液病——寡核苷酸率先商业化的治疗立足点。

行业价值链

[致病基因 / mRNA 靶标] ──> [ASO / siRNA 设计 + GalNAc] ──> [合成寡核苷酸药物]
                                      │
                             （皮下 / 全身）
                                      │
                                      ▼
[获批药物] <─── [临床试验 + GMP 生产] <─────┘

价值链层级

该行业的跨领域技术：

• GalNAc 肝靶向（GalNAc Conjugation）： Alnylam、Ionis 与 Silence 均采用 N-乙酰半乳糖胺偶联，将皮下寡核苷酸导向肝细胞，使其成为门诊药物。
• 糖与骨架化学（Oligonucleotide Chemistry）： Ionis 的 2’-O-甲氧乙基、constrained-ethyl 与 Alnylam 的 2’-OMe/2’-F 糖基及硫代磷酸骨架提供核酸酶稳定性、亲和力与活性。
• 机制多样性（Mechanism）： 经 RNase H 降解的 ASO（Ionis、Sarepta）、剪接开关型 ASO（Sarepta 杜氏）与经 RISC 切割的 siRNA（Alnylam、Silence）以单一化学类别覆盖宽广机制面。

02美国

美国在商业化上主导寡核苷酸药物——Alnylam、Ionis 与 Sarepta 均为美国本土、在 NASDAQ 上市并掌握获批药物特许经营权。

Alnylam、Ionis、Sarepta、FDA 审评

• Alnylam： 领先的 RNAi 公司；AMVUTTRA（vutrisiran）获批用于两种类型的 ATTR 淀粉样变性，2026 年第一季度迎来美国 ATTR-CM 上市一周年——重要的商业里程碑；先前的 siRNA 产品 patisiran 在 2023 年 FDA 审评中未通过，之后 vutrisiran 通过重新设计试验而成功。
• Ionis Pharmaceuticals： 反义治疗先驱；FDA 已受理其亚历山大病新药 zilganersen 的优先审评申请，Ionis 已将该药在美国以外所有国家的权益授权给 Recordati，延续 Spinraza（nusinersen，SMA）传承。
• Sarepta Therapeutics： 其杜氏营养不良 ASO 药物 Amondys 45（casimersen）与 Vyondys 53（golodirsen）正接受 FDA 补充审评以谋求完全批准，预计 2027 年 2 月 28 日前作出决定，并伴随持续的 ESSENCE 数据读出。
• FDA 框架： 寡核苷酸药物按 FDA 指南以新药申请审评，并附上市后要求；FDA 对 patisiran（2023）与 vutrisiran（2025）的不同决定表明，决定成败的是试验设计而非机制。

03中国

中国的寡核苷酸药物领域正在兴起，集中于平台型初创企业与 mRNA 相邻方向，而非深厚的获批 siRNA/ASO 特许经营。

新兴寡核苷酸平台、NMPA 路径

• 新兴平台： 本土生物技术公司（如 Ribo Life Science 等）正构建 siRNA/mRNA 平台，但富集检索返回的是平台与管线信息，而非经源确认的获批中国寡核苷酸药物，因此 CN 块以定性方式描述。
• NMPA 路径： 寡核苷酸药物在国家药品监督管理局的药品框架下审评，GalNAc-siRNA 候选药物落后于美欧领军者进入临床开发。
• CRO/CDMO 拉动： 中国的寡核苷酸生产基地（如药明等）支撑全球供应，将本土新兴领域与全球 CMO/CDMO 层级相连。

04欧盟

欧洲贡献了 Silence Therapeutics（英国）的 RNAi 管线与欧盟监管机构 EMA，后者集中授权寡核苷酸药物。

Silence Therapeutics、EMA、ATMP 背景

• Silence Therapeutics（英国）： 在其 mRNAi GOLD 平台上推进针对罕见血液病与心血管代谢疾病的 siRNA 管线，2026 年 6 月企业更新报告了令人鼓舞的临床结果。
• EMA 框架： 寡核苷酸药物由欧洲药品管理局集中授予欧盟上市许可；当产品与基因疗法接壤时，适用先进疗法（ATMP）分类，依据法规（EC）第 1394/2007 号。
• 欧洲生产与授权： 欧洲企业授权美国来源的寡核苷酸资产（如 Recordati 从 Ionis 获得的 zilganersen 美国以外授权），欧洲 CDMO 参与 GMP 合成供应链。

05领先企业与科研机构

06技术栈与创新

该技术栈将精准序列设计与药物化学（糖、骨架、偶联物）及递送策略配对，使合成寡核苷酸能在门诊场景下到达靶组织并与 mRNA 结合。

1. RNA 干扰（siRNA/RNAi）：
   • Alnylam 的 GalNAc 偶联 siRNA AMVUTTRA（vutrisiran）沉默肝细胞中的 TTR mRNA，获批用于两种类型的 ATTR 淀粉样变性，2026 年第一季度迎来美国 ATTR-CM 上市一周年。
   • Silence Therapeutics 将其 mRNAi GOLD 平台用于针对罕见血液病与心血管代谢疾病的 siRNA 候选药物，报告了令人鼓舞的 2026 年结果。
2. 反义寡核苷酸（ASO）：
   • Ionis 的 zilganersen（亚历山大病）NDA 正接受 FDA 优先审评并已向 Recordati 授权美国以外权益，延续 Spinraza（SMA）反义特许经营。
   • Sarepta 的剪接开关型 ASO Amondys 45 与 Vyondys 53 正接受 FDA 补充审评以谋求杜氏完全批准，预计 2027 年 2 月作出决定。
3. 递送与化学（GalNAc Conjugation）：
   • GalNAc 偶联将皮下寡核苷酸导向肝细胞，配合 Ionis 的 2’-MOE、constrained-ethyl 与 Alnylam 的 2’-OMe/2’-F 糖基及硫代磷酸骨架，提供体内活性所需的稳定性与亲和力。
   • 正是这一化学与递送层把寡核苷酸从研究工具转化为可重复皮下给药的药物。

07价值链与生产管线

寡核苷酸药物工业管线（FDA NDA / EMA MAA、ATMP 法规）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 靶标与序列设计         │ ───> │ 2. 合成与修饰             │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                   │
                                                   ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 临床前与临床           │ <─── │ 3. 制剂与递送             │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 注册与 GMP 生产        │ ───> │ 6. 上市与药物警戒         │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段 1：靶标与序列设计

从基因组学鉴定疾病 mRNA，并按沃森-克里克配对规则设计针对其的先导 ASO 或 siRNA 序列，在细胞检测中筛选。

阶段 2：合成与修饰

先导序列通过固相寡核苷酸合成，引入糖基（2’-MOE、cEt、2’-OMe/2’-F）与硫代磷酸骨架修饰，并偶联 GalNAc 或其他靶向配体，形成原料药。

阶段 3：制剂与递送

修饰后的寡核苷酸按递送途径制剂——GalNAc-siRNA 通常皮下给药，肝外靶标偶用 LNP——制成制剂。

阶段 4：临床前与临床

支持 IND 的药理学、药代动力学与毒理学研究推动首次人体试验，随后关键试验（如 vutrisiran 的 ATTR、Amondys 45 的杜氏、zilganersen 的亚历山大病）生成有效性及安全性数据集。

阶段 5：注册与 GMP 生产

CMO/CDMO 放大 GMP 寡核苷酸合成，申办方提交 NDA（美国）或 MAA（欧盟）；FDA 已受理 zilganersen 优先审评，Sarepta 的 sNDA 处于审评中，预计 2027 年 2 月作出决定。

阶段 6：上市与药物警戒

获批后，药物通过市场准入与患者可及项目上市，并开展上市后药物警戒——正如 Alnylam 在 AMVUTTRA 美国 ATTR-CM 上市一年后所执行的那样。