微生物组治疗药物（活体生物治疗产品）

01概览与价值链

标记：[EC: Live Biotherapeutic Products (LBP) Regulation | OECD: bio-pharma | 监管机构：FDA（美国）、EMA（欧盟）、NMPA（中国）]

活体生物治疗产品（LBP）是一类含有活体微生物（主要为细菌，也包括噬菌体或酵母）的生物药物，通过调控人体微生物组的组成与功能来治疗疾病。与膳食益生菌不同，LBP 须经 FDA、EMA 与 NMPA 的完整临床开发与药品许可方可用于特定适应症。该行业已从粗制的粪菌移植（FMT）转向明确菌群（Defined Consortia）——在 GMP 条件下分别培养的纯克隆菌株按合理配方混合，消除了供体变异性与病原体传播风险，单剂量滴度达 10^10–10^11 CFU。

微生物组治疗药物的关键方向：

1. 复发性艰难梭菌感染（CDI）： 在抗生素治疗失败后恢复肠道生态的口服芽孢或菌群药物——首批获 FDA 批准的两款 LBP（Vowst、Rebyota）正是针对该适应症。
2. 炎症与免疫性疾病： 用于溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征及急性移植物抗宿主病（aGVHD）的明确菌群。
3. 免疫肿瘤学调控： 通过重新编程肠道菌群，提高黑色素瘤与实体瘤患者对免疫检查点抑制剂的应答率的活体菌群。
4. 肠–脑轴与代谢： 通过微生物组–脑信号轴针对神经退行性疾病（阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症）与代谢性疾病的候选药物。

行业价值链

[微生物组筛选与AI设计] ──> [克隆细胞库建立] ──> [厌氧发酵]
                  │                      │                    │
        （宏基因组学、菌株）   （主细胞库）        （细菌生物量）
                                                                          │
[耐酸肠溶包衣胶囊] <── [冷冻干燥与稳定化] <────┘

价值链层级

该领域的横向交叉技术：

• 无氧生物工艺（Anoxic Bioprocessing）： N2/CO2/H2 气体覆盖使反应器氧化还原电位保持低于 -300 mV，以培养如 Faecalibacterium prausnitzii 与 Akkermansia muciniphila 等专性厌氧菌。
• AI 驱动的菌群设计（AI-driven Consortia Design）： 机器学习模型预测数十个菌株之间的代谢交叉喂养，以重建稳定的肠道稳态。
• 结肠特异性延迟释放（Delayed Release Encapsulation）： 带 pH 响应型聚合物包衣的 HPMC 胶囊仅在 pH 高于 6.8 的回肠末端溶解，保护细菌免受胃酸与胆汁侵蚀。

02美国

美国在 LBP 商业化方面处于领先地位，率先批准了首个口服活体微生物药物，并拥有由风险投资深度支持的管线。

Vowst 获批、Vedanta GMP 平台、供体 FMT 退潮

• FDA 批准 Vowst（SER-109）： Seres Therapeutics 的口服梭菌纲芽孢级分由 Nestlé Health Science 联合推广，于 2023 年 4 月获 FDA 批准用于预防复发性 CDI——这是首款口服 LBP，开启了行业大规模投资。
• Vedanta Biosciences 克隆平台： Vedanta 从供体材料转向完全合成的克隆菌群，建成专用的美国 GMP 工厂，直接从其自有主细胞库生产明确菌群药物 VE303。
• 监管上对供体 FMT 的退缩： 由于标准化困难与病原体传播风险，FDA 逐步收紧对粪便来源 FMT 的监管，优先支持分子层面已表征的 LBP 药物形态。

03中国

中国正在构建集大规模肠道宏基因组科学、AI 菌株设计与传统医药共配方于一体的微生物组治疗产业。

微生物组图谱绘制、AI 平台、中医药整合

• Chinese Gut Microbiome Project： 由中国科学院牵头的国家项目已建立覆盖数十万不同区域受试者的宏基因组图谱，挖掘地方性保护菌株作为新型治疗管线的来源。
• Xbiome AI 平台： 位于深圳的 Xbiome 利用深度学习进行 FMT 供体匹配，并为肿瘤患者 AI 设计个性化多菌株药物（候选药 XBI-302），在中美两地开展临床试验。
• 中医药共配方： 一条独特的研发方向将 LBP 与来自传统医学的植物多糖结合，这些多糖作为选择性益生元，提升治疗菌株的定植率与活性。

04欧盟

欧盟通过欧洲药典标准为活体生物治疗药物树立全球监管范本，同时孕育了一家肿瘤微生物组疗法的临床领军企业。

Ph. Eur. 标准、MaaT Pharma 临床领先、PRI 协调

• 欧洲药典（Ph. Eur.）： EDQM 发布了关于人用活体生物治疗产品的专门通则，为欧盟各国固定了纯度、活力、稳定性及无抗生素耐药基因的统一标准。
• MaaT Pharma（法国）： 位于里昂的高多样性微生物生态系统肿瘤学先驱；主导药物 MaaT013 在欧洲进入针对急性移植物抗宿主病的关键 III 期试验，并建有自动化 GMP 工厂。
• Pharmabiotic Research Institute（PRI）： 欧盟联合学术界、生物技术企业与 EMA，通过科学咨询程序降低微生物组药物的监管门槛。

05领先企业与研究机构

06技术栈与创新

LBP 的制造技术栈围绕保持对氧气敏感的微生物从细胞库到胶囊全过程的存活而构建。

1. 严格厌氧培养（Anoxic Bioprocessing）：
   • 不断通入高纯度 N2/CO2 的密闭不锈钢生物反应器将氧化还原电位维持在 -300 mV 以下，使专性厌氧菌（Bacteroidetes、Clostridiales）在收获前保持活力。
2. 厌氧冷冻干燥（Anaerobic Lyophilization）：
   • 与海藻糖/蔗糖/抗氧化剂/肽冷冻保护剂混合的生物量以 1°C/分钟冷冻至 -45°C 并真空干燥，活力损失保持在 0.5 log10 以下。
3. 结肠特异性胶囊灌装（Delayed Release Encapsulation）：
   • 涂有甲基丙烯酸聚合物的 HPMC 胶囊在 pH 低于 5.5 时保持稳定，并在 pH 高于 6.8 时溶解，将活菌直接释放于回肠末端。

07价值链与生产管线

明确菌群 LBP 的工业管线（GMP 厌氧）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. MCB 安瓿解冻           │ ───> │ 2. 厌氧发酵               │
│    （严格厌氧）           │      │    （N2/CO2 生物反应器）  │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                  │
                                                  ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 菌株混合与             │ <─── │ 3. TFF 浓缩               │
│    冷冻保护剂加料         │      │    菌体悬液               │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
               │
               ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 冷冻干燥               │ ───> │ 6. 胶囊灌装与             │
│    （厌氧冻干）           │      │    氮气泡罩灌装           │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段1：MCB 安瓿解冻

从 -196°C 的液氮储存中取出一支单菌株（如 Bacteroides thetaiotaomicron）的工作细胞库安瓿；在 N2/H2 气氛的厌氧层流罩内进行解冻与预培养，并通过 PCR 与选择性平板接种检查纯度。

阶段2：厌氧发酵

将种子液转移至装有脱除动物蛋白的纯素酵母水解物的 1000–5000 升生物反应器；温度保持 37°C，pH 由无菌碱自动控制，顶部空间持续通入 90% N2 / 10% CO2 混合气。在迟缓对数期末收获，以获得最高的干燥抗逆性。

阶段3：TFF 浓缩

将培养液冷却至 8°C 以降低代谢活性，送入预先用氮气吹扫的切向流过滤装置（TFF，截留孔径 0.22 µm）；悬液浓缩 10–20 倍并用无菌生理盐水洗涤，滴度约为 10^10–10^11 CFU/毫升。

阶段4：菌株混合与冷冻保护剂加料

湿浓缩物在惰性气体气氛下转入夹层混合器；加入无菌冷冻保护剂基质（海藻糖、麦芽糊精、谷氨酸钠、作为抗氧化剂的抗坏血酸），对于多菌株菌群，则按治疗配方严格控制化学计量比合并各菌株浓缩物。

阶段5：冷冻干燥

在氮气帘下将生物量–保护剂混合物铺于不锈钢托盘；产品以 1°C/分钟冷冻至 -45°C，随后一次干燥将温度升至 -10°C 以升华游离水，二次干燥在 +20°C 下去除结合水。在干燥氮气气氛（湿度低于 3%）的密闭研磨机中研磨干饼，活力损失保持在 0.5 log10 以下。

阶段6：胶囊灌装与氮气泡罩灌装

将冻干粉与硬脂酸镁和二氧化硅辅料混合，在惰性气体气氛下由自动灌装机灌装入肠溶 HPMC 胶囊；胶囊装入阻隔型铝铝泡罩，各泡罩充氮。每批仅在厌氧平板活菌计数（CFU/胶囊）、16S rRNA 菌株比例确认、LAL 内毒素检测及酸性介质崩解检查通过后方可放行。