液体活检与 ctDNA 诊断

01概览与价值链

标记：[EC: IVDR 2017/746 | OECD: Biotech-health | Regulator: FDA（美国）、EMA（欧盟）、NMPA（中国）]

液体活检与 ctDNA 诊断通过血液样本而非手术组织样本，检测并测序循环肿瘤DNA（ctDNA）——脱落进入血流的肿瘤源性DNA片段，利用二代测序（NGS）或数字PCR识别可用药突变、指导伴随治疗匹配，并在治疗后追踪分子残留病灶（MRD）。Guardant Health 的 Guardant360 CDx 于 2026 年获得 FDA 批准，作为勃林格殷格翰 HERNEXEOS 的伴随诊断；该公司新近扩展的 Guardant360 Liquid CDx 是迄今为止 FDA 批准的最大液体活检panel，基因组覆盖范围扩大 100 倍。Natera 的 Signatera MRD 检测已针对多种癌症获得 IVDR 认证，作为肌层浸润性膀胱癌的伴随诊断获 FDA 批准，并已被 NCCN 指南推荐用于膀胱癌 ctDNA-MRD 检测。Foundation Medicine（罗氏）已为 FoundationOne CDx 与 FoundationOne Liquid CDx 在非小细胞肺癌、前列腺癌等适应症中积累了一系列 FDA 伴随诊断批准，并推出结合结构变异检测与数字PCR的 FoundationOneMRD。Sysmex Inostics 提供 PlasmaSeqSensei NGS 试剂盒与靶向肿瘤panel，并已发表临床证据表明其循环肿瘤HPV-DNA检测可预测生存期。MedGenome 从印度开展 ctDNA 生物标志物研究与肿瘤基因组学服务，燃石医学则是在纳斯达克上市的中国液体活检公司，运营基于NGS的实体瘤ctDNA panel。

液体活检与 ctDNA 诊断的关键方向：

1. 伴随诊断（Companion Diagnostics）： 与特定靶向疗法一同获批的 ctDNA panel，用于筛选合适患者——Guardant360 CDx、FoundationOne CDx/Liquid CDx、Signatera CDx。
2. 分子残留病灶监测（Minimal Residual Disease MRD）： 治疗后血液检测，检出痕量 ctDNA 以在影像学之前发出复发信号——Signatera、FoundationOneMRD。
3. 广谱基因组图谱分析（Circulating Tumor DNA）： 通过单次抽血对数百个基因进行泛癌种 NGS panel 检测以指导治疗选择——Guardant360、Sysmex Inostics 靶向panel。
4. 超灵敏检测化学（Digital PCR）： 数字PCR与肿瘤知情测序方法，将检测灵敏度提升至 MRD 所需的百万分之一级别。

行业价值链

[抽血与游离DNA/ctDNA提取] ──> [文库制备与 NGS / 数字PCR] ──> [生物信息学变异检出]
                                            │
                                  （伴随诊断 / MRD 算法）
                                            │
                                            ▼
[纵向 MRD 监测] <─── [监管批准与报销] <─────┘

价值链层级

该行业的跨领域技术：

• 循环肿瘤DNA测序（Circulating Tumor DNA）： 对 cfDNA 进行 NGS panel 测序，在无需手术活检的情况下以低等位基因频率检出肿瘤源性突变。
• 数字PCR（Digital PCR）： 基于分区的PCR定量技术，达到 MRD 检测所需的超低频灵敏度，与更广泛的 NGS panel 互补。
• 肿瘤知情 MRD 算法（Minimal Residual Disease MRD）： 基于切除肿瘤构建患者特异性变异panel，在系列血液样本中追踪，以在影像学发现之前数月检出分子复发。

02美国

美国是全球液体活检/ctDNA诊断产业的支柱，Guardant Health、Natera 与 Foundation Medicine 持有最深厚的 FDA 伴随诊断与 MRD 批准组合。

Guardant Health、Natera、Foundation Medicine、FDA

• Guardant Health： Guardant360 CDx 已获 FDA 批准作为勃林格殷格翰 HERNEXEOS 的伴随诊断，新近扩展的 Guardant360 Liquid CDx 是迄今为止 FDA 批准的最大液体活检panel，基因组覆盖范围扩大 100 倍。
• Natera： Signatera 已针对多种癌症获得欧盟 IVDR 认证，在肌层浸润性膀胱癌中获 FDA 伴随诊断批准，获 NCCN 指南推荐用于膀胱癌 ctDNA-MRD 检测，并已广泛临床推出超灵敏的 Signatera Genome MRD 检测。
• Foundation Medicine（罗氏）： FoundationOne CDx 与 FoundationOne Liquid CDx 已积累一系列 FDA 伴随诊断批准（Tepmetko/tepotinib 用于 MET 外显子14跳跃非小细胞肺癌；Talzenna/talazoparib 联合 Xtandi/enzalutamide 用于 HRR 突变型转移性去势抵抗前列腺癌；Akeega/niraparib-abiraterone 用于 BRCA 阳性转移性去势抵抗前列腺癌），FoundationOneMRD 则结合结构变异检测与数字PCR。
• FDA 框架： 液体活检检测在美国以 FDA PMA 批准的伴随诊断形式，或按 CLIA 认证的实验室自建检测（LDT）形式进入市场，自 2026 年以来与药物挂钩的 CDx 批准节奏正在加快。

03中国

中国拥有以纳斯达克上市的燃石医学为代表的、在 NMPA 监管下不断增长的液体活检诊断产业。

燃石医学、NMPA

• 燃石医学（Burning Rock Biotech）： 一家在纳斯达克上市（BNR）的中国液体活检肿瘤学公司，运营基于 NGS 的实体瘤 ctDNA panel，2025–2026 年间持续有临床与商业进展在中国财经媒体上报道。
• 国内市场： 中国肿瘤 NGS 检测市场围绕伴随诊断与 MRD 应用场景增长，与美国类似，本土企业在 NMPA 注册下与跨国panel并行竞争。
• NMPA 框架： 液体活检诊断试剂盒作为体外诊断（IVD）医疗器械依据 NMPA 注册与监管，伴随诊断声明须与已获批药物说明书挂钩。

04欧盟

欧洲的液体活检层级由德国 NGS/数字PCR 肿瘤诊断专业公司 Sysmex Inostics 支撑，其运营遵循欧盟体外诊断法规。

Sysmex Inostics、IVDR

• Sysmex Inostics（德国汉堡）： 提供 PlasmaSeqSensei NGS 试剂盒与靶向panel检测服务于肿瘤学，并已发表临床证据（JAMA Oncology）表明其循环肿瘤HPV-DNA（HPV-Seq）检测在监测治疗清除方面可预测更高的生存率。
• IVDR 框架： 在欧盟销售的液体活检与 ctDNA 检测须符合体外诊断法规（IVDR 2017/746）的合格评定要求——Natera 的 Signatera 已针对多种癌症类型跨过该门槛，展示了非欧盟供应商进入欧洲市场同样需遵循的合规路径。

05领先企业与研究机构

06技术栈与创新

该技术栈将游离DNA提取与超灵敏的 NGS 及数字PCR检测化学相结合，再叠加肿瘤知情生物信息学，以从测序背景噪声中区分出真实的低频肿瘤信号。

1. 广谱 NGS 基因组图谱分析（Circulating Tumor DNA）：
   • Guardant360 的扩展panel与 FoundationOne Liquid CDx 直接对血浆cfDNA中数百个癌症基因进行测序，在无需组织活检的情况下为患者匹配靶向疗法。
2. 肿瘤知情 MRD 检测（Minimal Residual Disease MRD）：
   • Natera 的 Signatera 与 Foundation Medicine 的 FoundationOneMRD 基于切除肿瘤构建患者特异性变异panel，随后在系列血液样本中以足以在影像学之前发出复发信号的灵敏度追踪这些确切变异。
3. 数字PCR与靶向panel（Digital PCR）：
   • Sysmex Inostics 的 PlasmaSeqSensei 试剂盒与靶向panel检测（包括循环肿瘤HPV-DNA）在 NGS 之外采用基于分区的数字PCR，用于超低频变异检测。
4. 伴随诊断的监管挂钩（Companion Diagnostics）：
   • 美国的 CDx 批准（Guardant360 CDx、FoundationOne CDx/Liquid CDx、Signatera CDx）与欧盟 IVDR 认证将检测直接与已获批药物说明书挂钩，是该行业报销模式的商业核心。

07价值链与生产管线

ctDNA 液体活检检测的工业管线（FDA CDx / IVDR 2017/746）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 抽血与 cfDNA 提取      │ ───> │ 2. 文库制备与 NGS /      │
│                            │      │    数字PCR                │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                   │
                                                   ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 伴随诊断 / MRD 报告    │ <─── │ 3. 生物信息学与          │
│                            │      │    变异检出                │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 监管批准与报销         │ ───> │ 6. 纵向 MRD 监测         │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段 1：抽血与 cfDNA 提取

标准静脉抽血经处理以从血浆中分离游离DNA，富集从凋亡肿瘤细胞脱落进入循环的少量肿瘤源性 ctDNA 组分。

阶段 2：文库制备与 NGS / 数字PCR

cfDNA 被转化为测序文库，并在广谱 NGS panel（Guardant360、FoundationOne Liquid CDx）或靶向数字PCR/NGS检测（Sysmex Inostics PlasmaSeqSensei）上运行；MRD检测则参照基于肿瘤知情的患者特异性基线变异组（Signatera、FoundationOneMRD）。

阶段 3：生物信息学与变异检出

专门算法抑制测序背景噪声以检出真实的低等位基因频率肿瘤变异——该步骤决定了检测在伴随诊断突变判读与痕量 MRD 检测两方面的灵敏度。

阶段 4：伴随诊断与 MRD 报告

临床报告要么将检出突变与已获批的 FDA/NMPA 靶向疗法匹配（伴随诊断用途），要么就患者治疗时间线报告分子残留病灶阳性/阴性判读。

阶段 5：监管批准与报销

该检测作为 FDA PMA 伴随诊断获批、依据欧盟 IVDR 2017/746 认证，或作为 NMPA 体外诊断器械注册，支付方覆盖通常紧随监管批准与已发表的临床效用证据。

阶段 6：纵向 MRD 监测

治疗后系列抽血在数月至数年内追踪 ctDNA 趋势，提供复发风险监测（Signatera、FoundationOneMRD），据已发表临床研究，该监测可比影像学提前数月发现复发。