母乳低聚糖（HMO）

01概述与价值链

标记：[EC：欧盟新食品法规2015/2283 | OECD：工业生物技术 | 监管机构：FDA（美国）、NHC/NMPA（中国）、EFSA（欧盟）]

母乳低聚糖（HMO）是复杂碳水化合物，是母乳中含量第三大的固体成分（仅次于乳糖及脂质），在婴儿上消化道内大部分未被消化即通过，转而作为选择性底物，为有益的婴儿双歧杆菌提供营养并阻断病原体附着于肠道上皮。工业合成通过精密发酵实现，使用基因工程改造的非致病性大肠杆菌K-12菌株，以及酿酒酵母及乳酸克鲁维酵母等酵母。DSM-Firmenich旗下Glycom部门持续将其HMO产品组合拓展至亚洲，于2026年3月宣布在中国、马来西亚及泰国获得新的监管批准，涵盖Glycare 3SL 9001（3’-唾液酸乳糖）以及用于婴儿营养的额外2’-FL/DFL、LNT及6’-SL钠盐产品。皇家菲仕兰配料公司（FrieslandCampina Ingredients）为其Aequival 2’-FL成分在泰国获得监管批准，将其应用范围从面向年长儿童的调味乳饮料拓展至婴儿及较大婴儿配方奶粉。Glycosyn于2024年12月宣布其商业化高效价HMO生产菌株及涵盖益生元、抗炎及抗感染用途的知识产权可供许可，相关菌株已在大规模发酵条件下针对2’-FL、LNT、3’-SL及6’-SL完成验证。Novonesis正将HMO从婴儿营养拓展至一般成人健康领域，通过软糖、饮料、粉剂及补充剂形式瞄准免疫、代谢及肠道健康应用，并依托一项涵盖体外、体内、肠道模型及人体临床测试的内部研究项目。

母乳低聚糖的关键方向：

1. 岩藻糖基转移酶菌株工程： 将L-岩藻糖基转移酶基因（通常来自幽门螺杆菌或盘基网柄菌）插入生产菌株，以合成2’-FL等岩藻糖基化HMO。
2. 唾液酸转移酶菌株工程： 插入唾液酸转移酶基因并优化CMP-Neu5Ac（唾液酸供体）合成途径，以生产3’-SL及6’-SL等唾液酸化HMO。
3. 乳糖操纵子敲除： 从生产菌株基因组中移除lacZ、lacY及lacA基因，使细菌无法降解作为受体的乳糖，从而将其专门用作糖基附着的底物。
4. 无内毒素下游纯化： 多阶段超滤、离子交换脱盐及活性炭处理，去除细菌内毒素及残留DNA以达到食品级纯度。

行业价值链

[工程化生产菌株] ──> [精密发酵] ──> [基于膜的下游纯化]
         │                                  │                                    │
  （大肠杆菌K-12/                   （乳糖+葡萄糖                       （过滤、内毒素
   酿酒酵母）                        作为底物）                          捕获、脱盐、活性炭）
                                                                                    │
[婴儿配方奶粉/膳食补充剂] <── [干燥与结晶] <── [蒸发与浓缩]

价值链层级

该行业的跨领域技术：

• 核苷酸糖代谢工程： 优化胞内GDP-L-岩藻糖合成途径（从头途径及补救途径），以维持高乳糖岩藻糖基化速率。
• 下游脱盐与离子交换： 多阶段膜电渗析及离子交换色谱系统，从发酵溶液中完全去除盐类、痕量核酸及内毒素。
• 外排转运蛋白工程： 在生产细胞中基因插入特定膜转运蛋白，主动将合成的HMO从细胞质输出至培养基中，从而无需进行细胞裂解。

02美国

美国在HMO消费量以及对其对婴儿健康乃至成人代谢稳定性、认知功能及肠道健康影响的临床研究深度方面均处于领先地位。

FDA GRAS批准、Similac/Enfamil采用HMO、Glycosyn可供许可的生产菌株

• FDA GRAS批准： 美国是首个批准HMO商业使用的国家，FDA已对来自全球领先生产商的2’-FL、LNnT、3-FL、LNT、3’-SL及6’-SL发布GRAS（公认安全）认定。
• 大规模婴儿配方奶粉采用： 美国主要婴儿配方奶粉品牌（雅培的Similac、利洁时的Enfamil）已将其高端产品线全面转向强制添加2’-FL及HMO混合物的配方，使其保护特性更接近母乳喂养的黄金标准。
• Glycosyn可供许可的菌株： 于2024年12月宣布其商业化高效价HMO生产菌株及涵盖益生元、抗炎及抗感染用途的知识产权可供许可，相关菌株已在大规模发酵条件下针对2’-FL、LNT、3’-SL及6’-SL完成验证。

03中国

中国是全球最大且增长最快的HMO目标市场，国家卫生政策直接驱动国内婴儿配方奶粉强化标准。

2023年国家卫健委批准里程碑、2026年2月3’-SL批准、国内发酵代工建设

• 2023年国家卫健委批准里程碑： 中国国家卫生健康委员会于2023年10月正式批准将2’-FL及LNnT用作婴儿配方奶粉的营养强化剂，引发所有主要中国婴儿配方奶粉品牌立即启动生产。
• 2026年2月3’-SL批准： 国家卫健委于2026年2月迈出进一步监管步伐，正式批准唾液酸化低聚糖3’-唾液酸乳糖用于婴儿营养，鉴于唾液酸在婴儿神经连接形成及大脑发育中的关键作用。
• 国内发酵代工建设： 中国生物技术公司正积极开发用于发酵法HMO生产的高技术国内代工厂，已成功开发并认证用于2’-FL合成的自主大肠杆菌菌株，以降低对西方生产商进口原料的依赖。

04欧盟

欧盟是全球领先的HMO研究及合成研发中心，在丹麦及荷兰拥有成熟的科研及生产基地。

DSM-Firmenich的亚洲监管拓展、皇家菲仕兰的Aequival批准、EFSA的六种HMO混合物授权

• DSM-Firmenich的亚洲监管拓展： 其旗下Glycom部门持续将HMO产品组合拓展至亚洲，于2026年3月宣布在中国、马来西亚及泰国获得新的监管批准，涵盖Glycare 3SL 9001（3’-唾液酸乳糖）以及用于婴儿营养的额外2’-FL/DFL、LNT及6’-SL钠盐产品。
• 皇家菲仕兰的Aequival批准： 为其Aequival 2’-FL成分在泰国获得监管批准，将其应用范围从面向年长儿童的调味乳饮料拓展至婴儿及较大婴儿配方奶粉，使其成为泰国同时提供HMO及低聚半乳糖（GOS）益生元的领先供应商。
• EFSA的六种HMO混合物授权： 欧盟所有新型低聚糖均须依据新食品法规接受最严格的安全评估程序；2025-2026年度，EFSA批准了一款涵盖六种关键HMO（2’-FL、3-FL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL）的扩展混合物，用于婴儿及特殊成人营养。

05领先企业与研究机构

06技术栈与创新

HMO合成是代谢工程及复杂下游加工的典范：

1. 基因通路构建：
   • 岩藻糖基化HMO（如2’-FL）需将L-岩藻糖基转移酶基因（通常来自幽门螺杆菌或盘基网柄菌）插入宿主细胞（大肠杆菌）；唾液酸化HMO（3’-SL、6’-SL）需要唾液酸转移酶基因及优化的CMP-Neu5Ac供体合成途径；阻止降解需完全移除乳糖操纵子基因（lacZ、lacY、lacA），使生产菌株将进入的乳糖专门用作受体底物，而非将其降解。
2. 先进的下游纯化：
   • 大肠杆菌中的细菌合成存在内毒素（细胞壁脂多糖）污染风险；实现食品安全需经过多轮纳米孔膜过滤（孔径小于1千道尔顿，超滤）及在具有受控孔径分布的专用活性炭上进行吸附，确保完全不含内毒素及菌株DNA痕迹。

07价值链与生产管线

2’-岩藻糖基乳糖（2’-FL）精密合成的产业管线

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 岩藻糖供体途径           │ ───> │ 2. 以葡萄糖及乳糖           │
│    优化                      │      │    进行好氧发酵               │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                 │
                                                 ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 内毒素吸附与             │ <─── │ 3. 超滤                     │
│    树脂脱盐                  │      │    （生物量分离）             │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 2'-FL的选择性            │ ───> │ 6. 喷雾干燥与               │
│    结晶                      │      │    大袋包装                  │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段1：菌株代谢工程

构建一种大肠杆菌K-12菌株，移除乳糖酶基因（lacZ）并插入α-1,2-岩藻糖基转移酶基因；优化由果糖-6-磷酸合成GDP-L-岩藻糖的酶（从头途径）的表达，以在细胞质中建立充足的岩藻糖供体池。

阶段2：好氧补料分批发酵

该过程在高度通气、加压的发酵罐中进行，以最大化供氧；持续供给葡萄糖作为能量来源；达到足够的生物量浓度后，向培养基中引入乳糖（受体）；细菌主动将乳糖转运至细胞内，在此处酶促岩藻糖附着形成2’-FL，随后通过外排转运蛋白输出至细胞外。

阶段3：超滤（生物量分离）

发酵液经离心机及微滤系统处理，实现细菌细胞的完全分离；所得澄清溶液进入超滤级联系统（5-10千道尔顿膜），去除溶解的蛋白质、酶及生产菌株的残留核酸片段。

阶段4：内毒素吸附与树脂脱盐

糖溶液通过阳离子及阴离子交换树脂柱进行脱矿，随后通过一层颗粒活性炭，选择性吸附色素、副产代谢物及痕量脂多糖内毒素，实现溶液的完全澄清。

阶段5：2’-FL的选择性结晶

纯化后的2’-FL溶液在多效真空蒸发器中浓缩至过饱和状态；加入晶种，经受控冷却使超纯2’-岩藻糖基乳糖结晶析出，从而将目标产物与母液中残留的游离乳糖分离。

阶段6：喷雾干燥与大袋包装

结晶物质重新溶解于去离子水中，并在无菌ISO D级洁净条件下进行喷雾干燥；干燥后纯度超过98%、水分低于4%的2’-FL细晶体粉末，装入内衬聚乙烯薄膜的密封B2B牛皮纸袋中，发运至婴儿配方奶粉生产商。