乳糜泻的酶疗法

01概述与价值链

标记：[EC：欧盟/美国乳糜泻治疗药物研发监管路径 | OECD：生物制药 | 监管机构：EMA（欧盟）、FDA（美国）]

乳糜泻的酶疗法利用工程酶与酶靶点抑制剂，保护乳糜泻患者免受膳食麸质引发的自身免疫性肠道损伤，作为终身无麸质饮食（目前唯一确立的治疗方法）的药理学补充。巴塞罗那大学与巴塞罗那分子生物学研究所（IBMB-CSIC）的研究人员设计出"celiacase"——一种在胃部pH条件下具有活性的重组酶，可与胃蛋白酶协同作用，在麸质免疫原性肽（包括源自小麦α-醇溶蛋白、高度反应性的"33聚体"片段）到达十二指肠之前将其降解，在小鼠模型中以低剂量降低肠道萎缩、炎症、抗体反应及菌群失调；该分子已获专利，目前正在组建衍生公司以推进其临床应用。在德国，Dr. Falk Pharma资助了针对ZED1227的高校研究——一种口服谷氨酰胺转移酶2（TG2）抑制剂，该酶负责对麸质肽进行脱酰胺化并触发乳糜泻免疫级联反应；在2026年的一项研究中，每日100毫克剂量保护了每日摄入3克麸质、持续六周的患者免受可测量的肠黏膜损伤与炎症。在商业补充剂方面，DSM-Firmenich销售Tolerase G——一种源自黑曲霉的脯氨酰内肽酶（AN-PEP），作为膳食补充剂成分销售，用于辅助消化偶然摄入的麸质，但其临床证据基础不及处方药路线的候选产品。在美国，西雅图的PvP Biologics开发出KumaMax——一种设计用于在胃部分解免疫反应性麸质的口服酶；2016年，武田在一项交易中承诺投入3500万美元研发资金，并获得收购PvP的期权；该项目在武田管线中推进为zamaglutenase（TAK-062），据行业报道，其后期试验阶段显示黏膜损伤加重而非获得保护，该项目其后被终止。

乳糜泻酶疗法的关键方向：

1. 胃活性麸质降解酶（Gastric-Active Gluten-Degrading Enzymes）： 在低胃部pH下具有活性的工程或重组蛋白酶，在麸质免疫原性肽到达十二指肠之前将其降解。
2. 谷氨酰胺转移酶2（TG2）抑制（Transglutaminase-2 (TG2) Inhibition）： 阻断使麸质肽脱酰胺化并触发自身免疫级联反应的酶，而非直接降解麸质本身的小分子抑制剂。
3. 口服补充剂级消化酶（Oral Supplement-Grade Digestive Enzymes）： 旨在辅助偶然麸质消化的商业化酶制剂，其销售无需达到处方药路线相同的临床证据门槛。
4. 分阶段的生物技术—制药酶合作（Staged Biotech-to-Pharma Enzyme Partnerships）： 大型制药公司通过基于里程碑的收购期权交易，资助小型生物技术公司的工程酶平台。

行业价值链

[酶/抑制剂设计] ──> [临床前验证] ──> [临床麸质激发试验] ──> [疗效/安全性评估]
                                                                              │
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                                                                        或项目终止）
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[患者使用/销售] <─── [商业化/非处方剂型] <─────────────────┘

价值链层级

该行业的跨领域技术：

• 重组胃活性蛋白酶（Recombinant Gastric-Active Proteases）： 经工程改造在胃部pH下达到峰值活性的酶，与天然胃蛋白酶协同作用，预先消化免疫原性麸质片段。
• 谷氨酰胺转移酶2抑制剂化学（Transglutaminase-2 Inhibitor Chemistry）： 阻断使麸质肽对HLA-DQ2/DQ8抗原呈递亲和力提升的脱酰胺化步骤的小分子。
• 脯氨酰内肽酶补充（Prolyl Endopeptidase Supplementation）： 源自黑曲霉的AN-PEP酶，作为应对偶然麸质暴露的消化辅助剂销售。

02美国

美国贡献了该领域一个备受关注、最终却被终止的项目背后最初的酶工程平台——由一家小型西雅图生物技术公司开发，随后一家大型制药公司接手其临床推进工作。

西雅图起源的酶工程、分阶段制药公司收购期权、后期项目终止

• PvP Biologics（西雅图）/武田： PvP Biologics开发了KumaMax——一种设计用于在胃部分解免疫反应性麸质的口服酶；根据2016年的一项交易，武田承诺投入3500万美元研发资金，并获得在完成既定里程碑后收购PvP的期权。该项目在武田管线中推进为zamaglutenase（TAK-062）——据报道在I期试验中降解了6克麸质——但据行业报道，其后期试验阶段显示黏膜损伤加重（绒毛高度与隐窝深度比值下降）而非获得保护，该项目其后被终止。

03中国

本轮调研未能确认存在专门从事乳糜泻酶疗法研发的中国企业的具体细节；中文报道内容多为关于乳糜泻疾病机制的医学科普及无麸质产品市场报告，而非已确认的国内药物研发主体。

本轮未确认具体企业细节，仅有医学科普及无麸质产品市场报道

• 本轮未确认具体企业细节： 针对该区域返回的来源为通用医学科普内容（疾病机制解读、无麸质产品市场报告），而非确认某一具体中国乳糜泻酶疗法研发主体的来源。

04欧盟

欧盟既是一项正朝着衍生公司商业化方向推进的学术性胃活性酶发现的重镇，也拥有一款已在人体临床中显示保护作用、由药企资助的谷氨酰胺转移酶抑制剂，同时还拥有一项历史悠久的非处方消化酶成分业务。

胃活性酶衍生公司组建、TG2抑制剂的临床保护作用、成熟的非处方AN-PEP成分

• 巴塞罗那大学/IBMB-CSIC： 设计出"celiacase"——一种在胃部pH条件下具有活性的重组酶，可与胃蛋白酶协同作用，在麸质免疫原性肽（包括源自小麦α-醇溶蛋白的"33聚体"片段）到达十二指肠之前将其降解，在小鼠模型中降低了肠道萎缩、炎症、抗体反应及菌群失调；该分子已获专利，目前正在组建衍生公司以推进临床开发。
• Dr. Falk Pharma： 资助了针对ZED1227（坦佩雷大学、奥卢大学的高校研究）的研究——一种口服TG2抑制剂，在2026年的一项研究中，每日100毫克剂量保护了每日摄入3克麸质、持续六周的患者免受可测量的肠黏膜损伤与炎症，研究人员同时提醒，现在称其可替代无麸质饮食尚为时过早。
• DSM-Firmenich： 销售Tolerase G——一种源自黑曲霉的脯氨酰内肽酶（AN-PEP），作为膳食补充剂成分销售，用于辅助消化偶然摄入的麸质，但其临床证据基础不及处方药路线的候选产品。

05领先企业与研究机构

06技术栈与创新

该技术栈涵盖胃活性酶工程、酶靶点抑制及商业化非处方酶补充。

1. 重组胃活性蛋白酶（Gastric-Active Recombinant Proteases）：
   • 工程蛋白在胃部pH（约2）下达到最大活性，与天然胃蛋白酶共同作用，在麸质免疫原性肽到达十二指肠之前将其降解，随后在肠道内自我失活。
   • 案例：巴塞罗那大学/IBMB-CSIC的celiacase在小鼠模型中以低剂量降低了肠道萎缩、炎症、抗体反应及菌群失调。
2. TG2抑制剂小分子化学（TG2-Inhibitor Small-Molecule Chemistry）：
   • 阻断谷氨酰胺转移酶2可防止脱酰胺化步骤，该步骤会提升麸质肽与HLA-DQ2/DQ8的结合亲和力，其作用环节位于免疫级联反应上游，而非直接降解麸质。
   • 案例：由Dr. Falk Pharma资助的ZED1227在为期6周、每日3克麸质激发、每日100毫克剂量下，保护患者免受可测量的黏膜损伤与炎症。
3. 工程口服麸质降解酶（Engineered Oral Gluten-Degrading Enzymes）：
   • 一种经工程改造、用于在肠道暴露之前在胃部分解免疫反应性麸质片段的重组酶。
   • 案例：PvP Biologics/武田的zamaglutenase（TAK-062）在I期研究中降解了6克麸质，但据报道其后期试验阶段显示黏膜损伤加重，说明在规模化条件下确保降解产物不具免疫原性的难度。

07价值链与生产流程

乳糜泻酶/抑制剂研发工业化流程（EMA/FDA药物研发框架）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 酶/抑制剂设计           │ ───> │ 2. 临床前验证             │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                 │
                                                 ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 疗效/安全性评估         │ <─── │ 3. 麸质激发试验           │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 商业化/非处方剂型       │ ───> │ 6. 患者使用/销售          │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段1：酶/抑制剂设计

针对麸质免疫原性的特定环节——直接肽降解或TG2抑制——设计工程重组酶或小分子抑制剂。

阶段2：临床前验证

候选物在生化检测或动物模型中测试其麸质降解或TG2抑制活性，测量肠道萎缩、炎症及抗体反应等指标。

阶段3：临床麸质激发试验

服用候选物的乳糜泻患者在设定期间内接受受控的每日麸质剂量，并设安慰剂组进行对照。

阶段4：疗效/安全性评估

将组织学（绒毛高度与隐窝深度比值）、免疫学结果及症状与设定的临床门槛进行比较，从而推进监管审批或终止项目。

阶段5：商业化/非处方剂型（平行路径）

独立于处方药路径，AN-PEP等酶可被制成膳食补充剂成分并销售，无需相同的试验要求。

阶段6：患者使用/销售

最终获批的处方治疗药物（如获批准）或非处方补充剂作为无麸质饮食的补充，供乳糜泻患者使用。