# 化学酶法 API 合成（生物催化小分子制造）
将工程化酶（转氨酶、酮还原酶、脂肪酶）步骤嵌入小分子原料药（API）合成路线，取代金属催化或多步化学序列——以美国 Codexis 的 CodeEvolver 平台（默沙东西格列汀转氨酶案例）、英国 Almac 的生物催化 CDMO、瑞士 Lonza 的 HPAPI/生物催化工具箱，以及中国 Asymchem 与 WuXi AppTec 的生物催化 CDMO 平台为代表。
Source: https://cn.bioecon.ru/technology/chemoenzymatic-api-synthesis/
Updated: 2026-08-18
## 概览与价值链
标记：[EC: ICH Q11 + EDQM CEP / FDA DMF | OECD: Bio-pharma | Regulator: FDA（美国）、EMA（欧盟）、NMPA（中国）]
化学酶法 API 合成是用工程化酶——转氨酶、酮还原酶、脂肪酶或腈水解酶——替代小分子原料药（API）合成路线中的一个或多个步骤，该酶既可作为分离生物催化剂运行，也可作为全细胞生物转化运行，随后再与常规化学步骤重新衔接形成混合路线。该方法减少重金属催化剂残留、降低溶剂用量与步骤数，并达到化学催化难以实现的立体化学；Codexis 的定向进化 CodeEvolver 平台（已转让给默沙东供其内部生产使用）提供了工程化转氨酶，取代了西格列汀（Januvia）生产中铑催化的不对称氢化步骤，据称总废弃物减少约 19% 并消除了重金属催化剂——这是该领域的标杆案例。Almac 运用固定化脂肪酶（CALB）与 cGMP 流动氢化生物催化，为客户开展后期 API 工艺开发；Lonza 将生物催化纳入其全球小分子与高活性 API（HPAPI）CDMO 工具箱；Asymchem 与 WuXi AppTec（药明康德合全药业 WuXi STA）则在其更广泛的中国 CDMO 业务中为全球制药申办方提供生物催化绿色化学平台。
化学酶法 API 合成的关键方向：
1. **工程化生物催化剂供应（Biocatalysis）：** 定向进化或理性设计的酶变体（转氨酶、酮还原酶、亚胺还原酶），作为生产投入出售或授权——Codexis 的 CodeEvolver 是标杆平台。
2. **生物催化 CDMO 工艺开发（Biocatalysis CDMO）：** 为申办方 API 合同开发混合化学酶法路线，从路线筛选到 GMP 放大——Almac、Lonza、Asymchem、WuXi AppTec。
3. **固定化与连续流生物催化（Immobilized Enzymes）：** 酶固定在固体载体上或在连续流反应器中运行，可循环使用并与流动化学集成——Almac 的流动氢化/CALB 工作。
4. **路线替代经济学（Route Replacement）：** 用单一酶催化步骤取代金属催化不对称合成或多步拆分，降低重金属残留、溶剂用量与总步骤数。
### 行业价值链
```
[酶发现/工程化] ──> [路线筛选与逆合成] ──> [生物催化剂放大]
│
（GMP 化学酶法生产）
│
▼
[API 供应与生命周期管理] <─── [纯化与 DMF/CEP 申报] <─────┘
```
### 价值链层级
| 层级 | 描述 | 关键输入/输出 |
|:---|:---|:---|
| **酶发现与工程化** | 针对目标反应对转氨酶、酮还原酶、脂肪酶进行定向进化/理性设计 | 输入：野生型酶、目标底物。
输出：工程化生物催化剂。 |
| **路线筛选与逆合成** | 确定化学 API 路线中酶可替代的步骤 | 输入：化学路线、生物催化剂库。
输出：混合化学酶法路线。 |
| **生物催化剂放大** | 发酵或固定化酶以实现生产级供应 | 输入：工程化基因、宿主菌株。
输出：散装/固定化酶。 |
| **GMP 化学酶法生产** | 结合酶法与化学步骤的混合间歇或连续流工艺 | 输入：底物、生物催化剂。
输出：粗 API。 |
| **纯化与法规申报** | 结晶、杂质控制、EDQM CEP / FDA DMF 资料 | 输入：粗 API。
输出：GMP API + 申报资料。 |
| **供应与生命周期管理** | 酶法步骤的技术转移、第二供应源、专利/自由实施权管理 | 输入：验证工艺。
输出：保障的商业供应。 |
该行业的跨领域技术：
- **定向进化（Directed Evolution）：** 迭代诱变与高通量筛选使酶对非天然药用底物的活性、稳定性与选择性不断进化——Codexis CodeEvolver 平台的基础。
- **酶工程（Enzyme Engineering）：** 对酶活性位点进行理性、结构导向的重新设计，使其能够接受野生型酶无法处理的 API 中间体。
- **固定化/连续流生物催化（Immobilized Enzymes）：** 将酶固定在固体载体上，可在反应循环中重复使用，并与化学步骤一起集成到连续流生产线中。
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## 美国
美国是化学酶法 API 标杆平台业务的支柱，由 Codexis 的工程化酶授权与供应模式引领。
### CodeEvolver、西格列汀转氨酶、FDA DMF
- **Codexis CodeEvolver 平台：** 一个定向进化酶工程平台，已产出用于 API 生产的转氨酶、酮还原酶及其他生物催化剂；Codexis 已完成将 CodeEvolver 技术转让给默沙东供其内部工艺开发使用。
- **西格列汀转氨酶案例：** Codexis 与默沙东的工程化转氨酶路线取代了西格列汀（Januvia）生产中铑催化的不对称氢化步骤，是业内广泛引用的化学酶法 API 制造标杆案例；此后 Codexis 与默沙东已修订并延长了该酶的供应协议。
- **FDA DMF 框架：** 化学酶法 API 路线通过 FDA 药品主文件（DMF）进入美国供应链，酶法步骤与常规化学单元操作一并记录在 CMC 资料包中。
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## 中国
中国拥有大规模 CDMO 产能，在常规化学合成之外提供生物催化绿色化学路线，以 Asymchem 与 WuXi AppTec（药明康德合全药业 WuXi STA）为代表。
### Asymchem、WuXi STA、NMPA
- **Asymchem（凯莱英）：** 一家大型中国 CDMO，其生物催化绿色化学平台与常规化学合成并行，服务于全球制药 API 与中间体制造。
- **WuXi AppTec / WuXi STA（药明康德）：** 小分子 CDMO 事业部 WuXi STA 在其更广泛的化学、生产与控制（CMC）服务线中提供生物转化/生物催化平台，服务全球申办方。
- **国内集群：** 中国的大分子与小分子 CDMO 基础逐步增加了酶法与生物催化路线选项，以在出口导向型 API 制造中依靠成本与绿色化学优势展开竞争。
- **NMPA 框架：** 面向出口的化学酶法 API 生产在 NMPA cGMP 监管下进行，同时向 FDA/EDQM 及其他目标市场监管机构并行申报资料。
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## 欧盟
欧洲的化学酶法 API 层级涵盖英国生物催化专业 CDMO（Almac）与将生物催化纳入更广泛小分子及 HPAPI 工具箱的瑞士全球 CDMO（Lonza）。
### Almac、Lonza、EDQM
- **Almac（英国克雷格文）：** 一家 API 化学开发 CDMO，运用固定化脂肪酶（CALB）生物催化与 cGMP 流动氢化能力，为客户开展后期工艺开发。
- **Lonza（瑞士维斯普）：** 一家全球小分子与高活性 API（HPAPI）CDMO，将生物催化纳入其工艺开发工具箱，并扩大维斯普生产产能。
- **EDQM CEP 框架：** 化学酶法 API 路线通过欧洲药品质量管理局（EDQM）适用性证书（CEP）及 ICH Q11 开发与生产指南进入欧盟供应链。
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## 领先企业与研究机构
| 公司/机构 | 国家 | 关键产品/平台 | 技术特点 | 2026 状态 |
|:---|:---|:---|:---|:---|
| **Codexis** | 🇺🇸 美国 | *CodeEvolver 工程化酶* | 定向进化转氨酶（西格列汀案例） | commercial |
| **Almac** | 🇬🇧 英国 | *生物催化 CDMO* | 固定化 CALB、流动氢化 | commercial |
| **Lonza** | 🇨🇭 瑞士 | *小分子/HPAPI CDMO* | 生物催化纳入更广泛工具箱 | commercial |
| **Asymchem** | 🇨🇳 中国 | *生物催化 CDMO* | 绿色化学酶法路线 | commercial |
| **WuXi AppTec** | 🇨🇳 中国 | *WuXi STA 生物转化平台* | 生物催化纳入 CMC 服务线 | commercial |
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## 技术栈与创新
该技术栈将定向进化与理性酶工程与固定化/连续流工艺工程相结合，将单一高选择性生物催化步骤嵌入其余为常规化学的 API 路线中。
1. **定向进化与酶工程（Directed Evolution）：**
- 迭代诱变与高通量筛选（Codexis 的 CodeEvolver）使转氨酶、酮还原酶及其他酶能够接受非天然药用中间体，取代金属催化的不对称步骤。
2. **生物催化 CDMO 工艺开发（Biocatalysis CDMO）：**
- Almac、Lonza、Asymchem 与 WuXi STA 在客户的化学路线中寻找酶可替代的步骤，随后将混合化学酶法工艺放大至 GMP。
3. **固定化与连续流生物催化（Immobilized Enzymes）：**
- Almac 的固定化 CALB 与流动氢化工作将酶固定在固体载体或反应器中，可在循环中重复使用，并与下游化学流动步骤直接集成。
4. **路线替代经济学（Route Replacement）：**
- 单一酶法步骤可取代多步化学拆分或重金属催化氢化，降低溶剂用量、步骤数与催化剂残留负担——这是西格列汀案例中据称废弃物减少的基础。
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## 价值链与生产管线
### 化学酶法 API 路线的工业管线（ICH Q11 / EDQM CEP / FDA DMF）
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┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐
│ 1. 酶发现与工程化 │ ───> │ 2. 路线筛选与 │
│ │ │ 逆合成 │
└───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘
│
▼
┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐
│ 4. GMP 化学酶法生产 │ <─── │ 3. 生物催化剂放大 │
└───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘
│
▼
┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐
│ 5. 纯化与 │ ───> │ 6. 供应与生命周期 │
│ 法规申报 │ │ 管理 │
└───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘
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#### 阶段 1：酶发现与工程化
针对目标反应确定野生型酶（转氨酶、酮还原酶、脂肪酶或腈水解酶），随后通过定向诱变进化或理性重新设计，直至其能以具生产意义的转化率与选择性接受该药用中间体。
#### 阶段 2：路线筛选与逆合成
工艺化学家绘制申办方现有（或新）化学 API 路线图，确定工程化生物催化剂可替代或改进的步骤——通常是不对称还原、转氨或拆分。
#### 阶段 3：生物催化剂放大
工程化酶基因在生产宿主菌株中表达并放大发酵，或将纯化后的酶固定在固体载体上，以供应生产规模的生物催化剂。
#### 阶段 4：GMP 化学酶法生产
酶法步骤以间歇或连续流方式运行，并在 cGMP 下与其余常规化学步骤重新衔接，得到已消除原路线金属催化剂或多步拆分负担的粗 API。
#### 阶段 5：纯化与法规申报
API 经结晶与杂质分析，酶法步骤记录在支持 EDQM 适用性证书（CEP）或 FDA 药品主文件（DMF）的 CMC 资料包中，遵循 ICH Q11 开发指南。
#### 阶段 6：供应与生命周期管理
申办方在 API 商业生命周期内管理酶法步骤的技术转移、第二供应源与自由实施权，CDMO 或酶供应商（Codexis、Almac、Lonza、Asymchem、WuXi STA）通常保留生物催化剂知识产权。