双特异性与多特异性抗体

01概览与价值链

标记：[EC: 指令 2001/83/EC + FDA 双特异性抗体指南 | OECD: Bio-pharma | Regulator: FDA（美国）、EMA（欧盟）、NMPA（中国）]

双特异性与多特异性抗体是在单一 IgG 样骨架上结合两个或更多抗原的工程化分子，可触及单特异性抗体无法实现的生物学。主流类别是 T 细胞衔接器：一条臂结合 T 细胞上的 CD3，另一条结合肿瘤抗原（CD20、BCMA、GPRC5D），迫使形成免疫突触并杀伤。罗氏的 Lunsumio（mosunetuzumab，CD20xCD3）与 Polivy 的联合疗法获 FDA 受理补充评审用于复发性大 B 细胞淋巴瘤；强生报告了 Talvey（talquetamab，GPRC5DxCD3）联合 Darzalex Faspro 在更前线骨髓瘤的数据；再生元的 linvoseltamab（BCMAxCD3）BLA 获 FDA 受理；艾伯维的 TEPKINLY（epcoritamab，CD20xCD3）联合来那度胺与利妥昔单抗获欧盟委员会批准用于滤泡性淋巴瘤；Genmab（DuoBody 平台，epcoritamab 共同开发者）报告了老年 DLBCL 的高缓解率；百济神州公布了其创新双抗的首批临床数据。

双特异性与多特异性抗体的关键方向：

1. T 细胞衔接器（T-cell Engager）： CD3 臂将多克隆 T 细胞招募至肿瘤抗原——罗氏（Lunsumio、Columvi，CD20xCD3）、强生（Tecvayli BCMA、Talvey GPRC5D）、艾伯维/Genmab（TEPKINLY/epcoritamab CD20xCD3）、再生元（linvoseltamab BCMA）。
2. 双抗原共结合（Dual Targeting）： 两条非 CD3 臂在同一分子上共靶向两条疾病通路，如罗氏的 Hemlibra（FIXa/FX，甲型血友病），以及新兴的双重肿瘤/双重免疫设计。
3. 双特异性平台（Bispecific Platform）： 使稳定双臂分子成为可能的专有工程——Genmab DuoBody、罗氏 CrossMab/Knob-in-Hole、再生元 Veloci-Bi。
4. 多特异性与形式创新（Multispecific）： 三特异性及新型骨架（BiTE、DART）将概念延伸至两臂之外。

行业价值链

[两个抗原 / CD3 + 肿瘤] ──> [格式设计 + DuoBody/CrossMab 工程] ──> [稳定双抗]
                                      │
                             （CHO 生产 + CDMO）
                                      │
                                      ▼
[获批的现货药物] <─── [临床试验 + BLA/MAA] <─────┘

价值链层级

该行业的跨领域技术：

• T 细胞衔接器机制（T-cell Engager）： CD3 臂把每颗内源性 T 细胞变成肿瘤杀伤者，是与自体 CAR-T 竞争相同 CD20、BCMA 靶点的现货替代方案。
• 双特异性平台（Bispecific Platform）： Genmab DuoBody、罗氏 CrossMab/Knob-in-Hole 与再生元 Veloci-Bi 控制正确的重/轻链配对，使单一细胞分泌一种稳定双抗。
• 肿瘤靶点选择（Oncology Targets）： CD20（淋巴瘤）、BCMA 与 GPRC5D（骨髓瘤）、DLL3（小细胞肺癌）奠定获批及后期管线。

02美国

美国拥有最密集的获批双抗特许经营——强生、再生元与艾伯维均总部或上市于美国，FDA 在全球批准的双抗产品最多。

强生、再生元、艾伯维、FDA

• 强生： 报告了 Talvey（talquetamab-tgvs，GPRC5DxCD3）联合 Darzalex Faspro 的数据，显示双抗联合在更前线复发/难治性多发性骨髓瘤中的实力，补充了 Tecvayli（teclistamab，BCMAxCD3）。
• 再生元： linvoseltamab（BCMAxCD3）BLA 获 FDA 受理用于复发/难治性多发性骨髓瘤，与 odronextamab（CD20xCD3）共同扩展其双抗特许经营。
• 艾伯维： TEPKINLY（epcoritamab，CD20xCD3）联合来那度胺与利妥昔单抗获欧盟委员会批准用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤，拓宽 CD20 T 细胞衔接器的应用。
• FDA 框架： 双抗以生物制品获批，并对细胞因子释放综合征与神经毒性进行类别管理，采用阶梯给药以减轻首剂反应。

03中国

中国的双抗领域是管线增长最快的细分市场，百济神州为首批公布首创双抗临床数据的领军者之一。

百济神州、NMPA、管线增长

• 百济神州： 公布其创新双特异性抗体（双抗）的首批临床数据，延伸了已使其成为全球肿瘤特许经营的产品组合；中国拥有全球最大规模的双抗管线之一。
• 本土管线： 多家中国生物技术公司的 CD3 型及双靶点双抗处于 NMPA 审评的临床阶段，部分已获国内批准。
• NMPA 框架： 国家药品监督管理局在生物制品框架下批准双特异性抗体，并在 CMC 与药物警戒要求上与 FDA、EMA 对齐。

04欧盟

欧洲贡献了罗氏的双抗特许经营、Genmab 的 DuoBody 平台以及 EMA 的集中生物制品授权。

罗氏、Genmab、EMA

• 罗氏（瑞士）： FDA 受理了 Lunsumio（mosunetuzumab，CD20xCD3）联合 Polivy 用于复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤的补充生物制品许可申请；罗氏还上市 Columvi（glofitamab，CD20xCD3）及用于甲型血友病的双靶 FIXa/FX Hemlibra。
• Genmab（丹麦）： 其 DuoBody 平台支撑 epcoritamab（与艾伯维共同开发），报告了老年弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的高缓解率及更广泛的双抗组合。
• EMA 框架： 双抗由欧洲药品管理局依据指令 2001/83/EC 集中授予欧盟上市许可，PRIME 路径支持有前景双抗的早期准入。
• 欧洲 CDMO： 欧洲 CDMO 与 CHO 制造商参与支撑双抗 CMC 的生物制品供应链。

05领先企业与科研机构

06技术栈与创新

该技术栈将双靶格式设计与稳定的双抗工程平台、CHO CMC 生产，以及对 T 细胞衔接器毒性的结构化临床管理相结合。

1. T 细胞衔接器（T-cell Engager）：
   • 罗氏的 Lunsumio（CD20xCD3）联合 Polivy 正接受 FDA 补充审评用于大 B 细胞淋巴瘤，艾伯维/Genmab 的 TEPKINLY（epcoritamab）获欧盟批准用于滤泡性淋巴瘤，强生的 Tecvayli/Talvey 与再生元的 linvoseltamab 奠定骨髓瘤 CD3 衔接器类别。
   • CD3 臂将内源性 T 细胞转化为肿瘤杀伤者，是对相同靶点自体 CAR-T 的现货替代。
2. 双抗原共结合（Dual Targeting）：
   • 罗氏的 Hemlibra（emicizumab，FIXa/FX）证明双臂非 CD3 双抗可改变慢性病（甲型血友病），双重肿瘤/免疫设计进一步拓展概念。
3. 双特异性平台（Bispecific Platform）：
   • Genmab DuoBody 控制链配对，使单一细胞分泌一种稳定双抗；罗氏 CrossMab/Knob-in-Hole 与再生元 Veloci-Bi 为竞争平台。
4. 多特异性与形式创新（Multispecific）：
   • 三特异性与片段骨架（BiTE、DART）将概念延伸至两臂之外，百济神州等正推进下一代多特异性进入临床。

07价值链与生产管线

双抗药物工业管线（BLA / MAA、指令 2001/83/EC）

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 靶点与格式设计         │ ───> │ 2. 工程与细胞系           │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                   │
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┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 临床前与临床           │ <─── │ 3. CMC 生产               │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 注册与批准             │ ───> │ 6. 上市与药物警戒         │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段 1：靶点与格式设计

选择两个（或更多）抗原——CD3 T 细胞臂加肿瘤抗原，或两条疾病靶点——及分子格式（全 IgG 样、BiTE 片段或 DART）。

阶段 2：工程与细胞系

专有平台（Genmab DuoBody、罗氏 CrossMab/Knob-in-Hole、再生元 Veloci-Bi）确保正确的重/轻链配对，构建稳定 CHO 生产细胞系并建库。

阶段 3：CMC 生产

双抗在 CHO 生物反应器中生产（常通过 CDMO），上/下游纯化分离正确配对产物与错配副产物。

阶段 4：临床前与临床

支持 IND 的药理学、药代与毒理学推动首次人体试验，随后关键试验（如 epcoritamab 滤泡性淋巴瘤、linvoseltamab 骨髓瘤）生成有效性及安全性数据，并以阶梯给药控制首剂 CRS。

阶段 5：注册与批准

提交 BLA（美国）或 MAA（欧盟）；FDA 受理了罗氏的 Lunsumio+Polivy sBLA 与再生元的 linvoseltamab BLA，欧盟委员会批准了 TEPKINLY 联合来那度胺/利妥昔单抗。

阶段 6：上市与药物警戒

获批后，双抗通过市场准入、患者支持及针对 CRS/ICANS 与长期安全的药物警戒上市，获批类别（Lunsumio、Columvi、Tecvayli、Talvey、TEPKINLY、odronextamab）持续扩大。