噬菌体疗法

01概述与价值链#

标记 EC: REACH | OECD: bio-pharma | 监管机构：FDA（美国）、NMPA（中国）、EMA（欧盟）

噬菌体是感染并裂解细菌的病毒，具有株系特异性，其作用机制不会像广谱抗生素那样带来选择压力，从而不会加剧抗菌药物耐药性（AMR）危机的根源。该领域的核心工程难题同时也是核心商业难题：单一噬菌体通常只能覆盖病原菌株系多样性中很窄的一部分，因此治疗产品通常是多种噬菌体组成的鸡尾酒（或经工程改造以扩大宿主谱的单一噬菌体），而且随着目标株系的演化，该鸡尾酒必须定期更新——这是一种更接近疫苗、而非常规小分子抗生素的生产与监管模式。2025年同时提供了正反两方面的证据：Armata Pharmaceuticals 的 AP-SA02 在金黄色葡萄球菌菌血症的2a期试验中读出积极数据，正推进至3期；而法国的 PHAXIAM Therapeutics——由噬菌体疗法先驱 Pherecydes 与 Erytech 于2023年合并而成——在其源自 PhagoBurn 试验的主力候选药物未能显示足够疗效后，于2025年6月被裁定进入司法清算。科学在合适的患者身上是有效的；围绕它构建一个可监管、可融资的产品，仍是一道尚未解决的难题。

关键方向：

1. 固定噬菌体鸡尾酒： 预先生产的多种裂解性噬菌体混合物，针对病原菌最常见的株系，按常规生物制剂方式给药。
2. CRISPR增强型噬菌体： 经工程改造搭载CRISPR-Cas载荷的噬菌体，可杀死携带耐药或毒力基因的细菌，同时不影响敏感株系——无需更大范围的噬菌体混合即可扩大有效宿主谱。
3. 个体化/适应性噬菌体疗法： 针对患者体内分离出的特定病原株系筛选或定向进化出的噬菌体，通常在扩大使用或同情用药途径下应用，而非作为现成产品。
4. 局部与表面应用： 用于伤口、烧伤或医疗器械表面的噬菌体制剂，局部给药可规避静脉给药噬菌体仍待解决的部分全身药代动力学/药效学问题。

行业价值链#

[病原株系监测] ──> [噬菌体分离/工程改造] ──> [GMP噬菌体库建立与效价控制] ──> [鸡尾酒配方]
                                  │
                          （宿主谱与耐药性测试）
                                  │
                                  ▼
[临床给药] <─── [灌装与冷链] <─────┘

价值链层级#

行业的跨领域技术：

• 宿主谱测试： 针对株系图谱进行系统性噬斑试验，在产品放行前确定噬菌体或鸡尾酒实际覆盖的病原分离株。
• CRISPR-Cas载荷递送： 利用噬菌体作为CRISPR核酸酶的递送载体，切割耐药或毒力基因，使噬菌体从单纯裂解型药剂转变为基因靶向型药剂。
• 噬菌体-抗生素协同测试： 筛选噬菌体与抗生素联用的协同杀菌效果，因为目前大多数试验将噬菌体作为抗生素的辅助用药，而非替代品。

02美国#

美国拥有噬菌体疗法领域临床进度最领先的管线，由两家已进入随机对照试验（而非同情用药个案系列）阶段的企业支撑。

迈向3期的项目、CRISPR增强型噬菌体、聚焦囊性纤维化#

• Armata Pharmaceuticals： AP-SA02 是与标准抗生素联用、用于治疗复杂性金黄色葡萄球菌菌血症的静脉注射噬菌体鸡尾酒，于2025年5月读出积极的2a期数据，获得FDA合格感染性疾病产品（QIDP）认定，预计于2026年下半年启动3期试验——是西方噬菌体候选药物中进展最快的一个。
• Locus Biosciences： LBP-EC01 将裂解性噬菌体与靶向大肠杆菌的CRISPR-Cas3载荷结合，完成了首个随机、安慰剂对照的重组噬菌体疗法试验，降低了大肠杆菌泌尿道感染患者体内敏感菌的水平。
• Felix Biotechnology： 在Cystic Fibrosis Foundation支持下，正在耶鲁大学开展CYPHY 1/2期试验，测试YPT-01治疗囊性纤维化患者慢性铜绿假单胞菌肺部感染——这是一种慢性、生物膜形成型适应症，常规抗生素通常只能控制而难以彻底清除感染。

03中国#

中国的噬菌体临床基础设施比美欧更年轻、规模更小，是围绕一家专门的科研机构而非一批风险投资支持的企业群体建立的——这是一个真实的差距，而非覆盖上的疏漏。

机构主导的临床资质认证，尚无确认的商业化生产企业#

• Shanghai Institute of Phage（上海噬菌体与耐药研究所）： 成立于2017年，是中国首家获得临床噬菌体治疗资质的机构，并于2018年启动了中国首个通过伦理审批的噬菌体疗法临床试验——以逐例方式与医院合作处理多重耐药感染病例，而非开展西方模式的申办方主导型试验。
• 学术工程基础： 中国科学院相关团队在针对耐药病原体的工程噬菌体研究方面表现活跃，但截至本次审阅，尚无一家孵化出拥有企业申办临床试验产品、可与Armata或Locus相比的公司。
• 未确认任何总部位于中国、拥有企业申办临床试验产品的商业化噬菌体疗法公司——该地区目前的优势在于机构主导的个体患者同情用药治疗，而非可规模化的商业管线。

04欧盟#

欧洲通过欧盟资助的PhagoBurn试验，开创了现代噬菌体疗法临床研究的先河，但其最具代表性的商业化载体在2025年遭遇财务破产——这对任何评估该行业的人而言都是一个真实的警示性事实，而非研究上的空白。

PhagoBurn的遗产、PHAXIAM于2025年清算、个体化治疗路径#

• PHAXIAM Therapeutics（原Pherecydes Pharma）： 由Pherecydes与Erytech于2023年合并而成，PHAXIAM原计划到2026年底建成覆盖最关键耐药病原体的35–45种噬菌体GMP库，并推进静脉注射及骨科感染方向的商业化项目。里昂商事法院于2025年6月11日裁定该公司进入司法清算，原因是其源自早期PhagoBurn铜绿假单胞菌烧伤创面试验的主力候选药物未能显示足够疗效——直接说明了该领域的覆盖/鸡尾酒经济学如何能拖垮一个资金充足、临床活跃的项目。
• 个体化噬菌体疗法路径： 包括曾开展PhagoBurn试验在内的多家欧洲医院中心，即便在没有企业支持注册产品的情况下，仍在magistral（院内配制）/同情用药框架下继续为个体患者提供治疗——临床实践的存续超过了其最具代表性的商业化载体。
• 监管框架： EMA尚无专门针对噬菌体的审批路径；申办方只能借助现有的生物制品/ATMP框架，而这些框架并非为一种活性成分组成可能需要随目标株系演化而定期更新的产品设计——这是该领域尚未解决的结构性错配。

05领先企业与研究机构#

06技术栈与创新#

该技术栈的核心是株系覆盖问题——证明噬菌体或鸡尾酒确实能杀灭临床医生面对的病原体，并随细菌种群演化持续保持覆盖的有效性。

1. CRISPR-Cas载荷工程：
   • 噬菌体经工程改造搭载CRISPR核酸酶，切割染色体上的耐药或毒力基因——选择性杀灭目标细胞，同时不影响敏感的共生菌；这是Locus Biosciences的核心平台。
2. 快速宿主谱筛选：
   • 针对精选临床株系图谱进行高通量噬斑试验，在候选噬菌体进入鸡尾酒配方前确定其覆盖的分离株范围，并随时间监测覆盖漂移。
3. 噬菌体-抗生素协同测试：
   • 棋盘法与时间-杀菌曲线法筛选噬菌体-抗生素联用组合，因为目前大多数试验设计中噬菌体是作为辅助用药而非单药治疗给药——通常被检验疗效的是联用方案本身，而非噬菌体单独作用。

07价值链与生产管线#

GMP噬菌体鸡尾酒生产的工业管线（临床级）#

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 从环境/临床样本中       │ ───> │ 2. 宿主谱与裂解活性        │
│    分离噬菌体              │      │    筛选                    │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                 │
                                                 ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 在生产宿主上进行        │ <─── │ 3. 主库/工作库噬菌体       │
│    GMP扩增                 │      │    表征                    │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 纯化与内毒素去除         │ ───> │ 6. 鸡尾酒配方与灌装         │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段1：从环境/临床样本中分离噬菌体

对污水、下水道或临床分离株样本进行筛选，寻找对目标病原体具有裂解活性的噬菌体，通常通过将样本滤液与细菌菌苔混合并观察清除区（噬斑）来实现。

阶段2：宿主谱与裂解活性筛选

候选噬菌体针对一组临床株系分离株进行测试，以确定覆盖广度，并确认其严格为裂解型（而非溶原型/温和型）行为，因为温和噬菌体可能整合进细菌基因组而非将其杀灭。

阶段3：主库/工作库噬菌体表征

入选噬菌体经过测序，对基因组内容进行表征（筛查其可能携带的毒素或耐药基因），并以确定效价的主库形式建库，以确保GMP生产的可重复性。

阶段4：在生产宿主上进行GMP扩增

噬菌体在合格的非致病性细菌生产宿主上、于生物反应器中扩增，产生用于下游纯化的高效价裂解液。

阶段5：纯化与内毒素去除

色谱与过滤步骤将噬菌体颗粒与宿主细胞碎片及内毒素分离——这对于在革兰氏阴性生产宿主上培养、并计划静脉给药的噬菌体尤为重要。

阶段6：鸡尾酒配方与灌装

将多种纯化噬菌体按目标覆盖图谱进行组合、调整效价，并无菌灌装，全程需依赖冷链以保证有效效价维持至临床给药环节。