# 抗体偶联药物（ADC）
单克隆抗体通过化学连接子偶联高活性细胞毒性载荷，将化疗级别的细胞杀伤能力选择性递送至表达特定抗原的肿瘤细胞——这是肿瘤学领域近年来最明确的商业成功之一，但即便3期试验在疗效上获胜，也仍可能暴露出真实的死亡率信号。
Source: https://cn.bioecon.ru/technology/antibody-drug-conjugates-adcs/
Updated: 2026-08-18
## 概述与价值链
标记：[EC: REACH | OECD: bio-pharma | 监管机构：FDA（美国）、NMPA（中国）、EMA（欧盟）]
抗体偶联药物将靶向肿瘤表面抗原的单克隆抗体，与高活性细胞毒性载荷通过化学连接子偶联在一起，该连接子经过工程设计，在血液循环中保持稳定，仅在抗体将其携带进入靶细胞后才释放载荷。其结果是以抗体级别的选择性实现化疗级别的细胞杀伤，这已成为肿瘤学领域近年来最明确的商业成功之一：Daiichi Sankyo 与 AstraZeneca 的 Enhertu（trastuzumab deruxtecan）已从HER2阳性乳腺癌扩展至在欧盟获得不限癌种（tumor-agnostic）批准，可用于任何HER2阳性实体瘤。但该领域的核心工程权衡——载荷活性与脱靶毒性之间的取舍——即便在疗效阳性的后期试验中依然未能解决：ADC Therapeutics 的 Zynlonta 联合利妥昔单抗的3期LOTIS-5试验在2026年达到了无进展生存期终点，但治疗相关死亡率却是对照组的约三倍，且集中于75岁以上患者。
关键方向：
1. **HER2靶向ADC：** 该领域商业化程度最成熟的靶点，以Enhertu以及RemeGen/Seagen的disitamab vedotin为代表，正从乳腺癌与胃癌扩展到越来越广泛的HER2表达实体瘤。
2. **新型载荷化学：** 拓扑异构酶I抑制剂类载荷（德鲁替康类）具有强烈的"旁观者效应"，可杀死抗原表达较低的邻近肿瘤细胞，有别于更老的auristatin/maytansine类载荷。
3. **连接子工程：** 可裂解连接子（蛋白酶敏感型或pH敏感型）在靶细胞内释放载荷，相对于为最大程度血液循环稳定性设计的不可裂解连接子。
4. **联合用药方案：** 将ADC与检查点抑制剂或双特异性抗体联用以提高应答率——这也正是该领域一些最尖锐的安全性权衡显现之处。
### 行业价值链
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[抗原靶点验证] ──> [抗体+连接子-载荷工程] ──> [偶联与GMP生产] ──> [纯化与DAR质控]
│
（在靶点表达肿瘤中的临床试验）
│
▼
[联合用药方案开发] <─── [监管审批] <─────┘
```
### 价值链层级
| 层级 | 描述 | 关键输入/输出 |
|:---|:---|:---|
| **靶点验证** | 确认肿瘤表面抗原的表达是否足够广泛，且与健康组织之间的差异是否足够显著，从而成为可行的ADC靶点。 | **输入：** 肿瘤活检/表达数据。
**输出：** 经验证的抗原靶点。 |
| **抗体+连接子-载荷工程** | 筛选或工程改造靶向抗体、细胞毒性载荷及连接两者的连接子化学。 | **输入：** 靶抗原、载荷库。
**输出：** ADC候选设计。 |
| **偶联与GMP生产** | 在GMP条件下按受控的药物-抗体比（DAR）将载荷化学连接至抗体。 | **输入：** 抗体、连接子-载荷。
**输出：** 偶联药物原料。 |
| **纯化与DAR质控** | 通过色谱纯化并以分析方法确认DAR分布及游离载荷水平。 | **输入：** 粗偶联物。
**输出：** 经放行检测的原料药。 |
| **临床试验** | 在抗原表达肿瘤人群中开展的试验，日益纳入与检查点抑制剂或双特异性抗体联用的试验组。 | **输入：** 药品。
**输出：** 疗效/安全性数据。 |
| **监管审批与联合用药开发** | 获批后往往迅速扩展至新的肿瘤类型及联合用药方案适应症。 | **输入：** 试验数据。
**输出：** 上市许可、扩展适应症。 |
行业的跨领域技术：
- **旁观者效应载荷：** 释放后可穿透细胞膜的载荷（德鲁替康类）会从靶细胞扩散出来，杀死抗原表达较低的邻近肿瘤细胞，从而扩大ADC可治疗的患者群体。
- **位点特异性偶联：** 在抗体上设计确定的连接位点（而非随机连接赖氨酸残基），以获得均一的药物-抗体比，从而提升活性一致性与可生产性。
- **可裂解与不可裂解连接子化学：** 该选择直接决定载荷释放效率与血液循环稳定性之间的权衡，也在很大程度上解释了为何针对同一靶点的两款ADC可能具有截然不同的毒性特征。
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## 美国
在2023年ADC领域最大规模的一笔并购之后，美国拥有该领域占主导地位的商业平台，同时还拥有基于完全不同肿瘤抗原策略打造的第二大重磅ADC产品线。
### 并购后的产品组合整合，第二个重磅产品线
- **Seagen（Pfizer旗下公司）：** Pfizer以430亿美元收购Seagen的交易于2023年12月完成，将Adcetris（brentuximab vedotin）与Padcev（enfortumab vedotin）以及Seagen的ADC开发平台一并纳入Pfizer的肿瘤产品组合；此前Seagen已于2021年单独授权引进RemeGen的disitamab vedotin在亚洲以外地区的权益。
- **Gilead Sciences：** Trodelvy（sacituzumab govitecan）是一款靶向Trop-2的ADC，是Gilead在其（另行列表的）抗病毒业务与Kite Pharma CAR-T业务之外的ADC产品线——这是通过2020年收购Immunomedics获得的独立产品线。
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## 中国
中国在该领域从ADC授权引进方，转变为真正的共同开发方，速度快于大多数其他生物制品类别，其支撑正是中国首款自主研发获批的ADC。
### 首款国产ADC获批，活跃的3期联合用药项目
- **RemeGen（荣昌生物）：** disitamab vedotin（中国上市名"爱地希"Aidixi，试验代号RC48-ADC）于2021年成为中国首款获批用于HER2高表达胃癌的国产ADC；同年RemeGen将亚洲以外地区权益以2亿美元首付款授权给Seagen，并于2025年5月宣布，一项将disitamab vedotin与PD-1抑制剂特瑞普利单抗联用、作为HER2表达尿路上皮癌一线疗法的3期试验，同时达到了无进展生存期与总生存期两项主要终点。
- 未确认第二家总部位于中国、拥有与RemeGen相当的已获批或后期新型ADC的企业——该品类目前在中国由单一实力较强的生产企业支撑，而非一个广泛的本土领域。
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## 欧盟
欧洲既支撑着该领域最大商业成功案例的一半份额，也提供了本年度关于ADC安全性最尖锐的警示性数据。
### Enhertu适应症扩展，一项PFS阳性试验中的真实死亡率信号
- **AstraZeneca：** 与Daiichi Sankyo共同开发并共同商业化Enhertu；2026年两家公司为Enhertu获得欧盟批准，作为不限癌种单药疗法用于既往接受过治疗的HER2阳性实体瘤，并获FDA优先审评资格，用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后的应用。
- **ADC Therapeutics：** 这家瑞士公司的Zynlonta（loncastuximab tesirine）联合利妥昔单抗的3期LOTIS-5试验于2026年达到了无进展生存期主要终点，但治疗相关不良事件导致的死亡率约为对照组的三倍——27例死亡，半数以上与感染相关，其中16例发生在75岁及以上患者中——这促使公司在计划于2026年第四季度提交监管申报之前，对一项并行试验的方案进行修订，加入了预先的免疫状态筛查与预防措施。
- **监管趋势：** EMA愿意为Enhertu授予不限癌种（不依赖组织学类型）批准——这是欧盟ADC领域的首例——表明监管机构对该疗法类别的信心已大幅提升，即便LOTIS-5的结果显示，其潜在的毒性风险并未消失。
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## 领先企业与研究机构
| 公司 / 机构 | 国家 | 关键产品 / 平台 | 技术特点 | 2026年状态 |
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| **Daiichi Sankyo** | 🇯🇵 日本 | *Enhertu（trastuzumab deruxtecan）* | 拓扑异构酶I抑制剂载荷，在欧盟获不限癌种批准 | 商业化 |
| **AstraZeneca** | 🇬🇧 英国 | *Enhertu（共同开发）；Datroway* | 与Daiichi Sankyo共同商业化Enhertu | 商业化 |
| **Seagen** | 🇺🇸 美国 | *Adcetris；Padcev* | 自2023年12月起为Pfizer子公司（430亿美元收购） | 商业化 |
| **RemeGen（荣昌生物）** | 🇨🇳 中国 | *Disitamab vedotin（爱地希／RC48-ADC）* | 中国首款国产ADC获批（2021年）；2025年5月3期联合用药试验阳性 | 商业化 |
| **ADC Therapeutics** | 🇨🇭 瑞士 | *Zynlonta（loncastuximab tesirine）* | 3期LOTIS-5 PFS阳性，但治疗相关死亡率上升 | 临床阶段（计划2026年第四季度提交sBLA） |
| **Gilead Sciences** | 🇺🇸 美国 | *Trodelvy（sacituzumab govitecan）* | 靶向Trop-2；通过2020年收购Immunomedics获得 | 商业化 |
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## 技术栈与创新
该技术栈的核心在于连接子-载荷化学，它决定了ADC的活性最终会转化为可行的治疗窗口，还是像LOTIS-5那样暴露出安全性信号。
1. **拓扑异构酶I抑制剂载荷：**
- 德鲁替康类载荷释放后可穿透细胞膜，产生旁观者效应，杀死靶抗原密度较低的邻近肿瘤细胞——这是Enhertu类ADC能够在比上一代ADC所需更宽的HER2表达范围内发挥作用的主要原因之一。
2. **位点特异性偶联化学：**
- 基于工程半胱氨酸或非天然氨基酸的连接位点可产生确定、均一的药物-抗体比（德鲁替康类ADC通常为DAR 4），有别于连接天然赖氨酸残基所产生的不均一DAR分布。
3. **可裂解连接子设计：**
- 蛋白酶可裂解型（缬氨酸-瓜氨酸）连接子与pH敏感型腙类连接子经过调校，在全身血液循环中保持完整，仅在抗体介导的内化作用后，于靶细胞富含蛋白酶的酸性溶酶体环境中特异性释放载荷。
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## 价值链与生产管线
### ADC生产的工业管线（商业级）
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┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐
│ 1. 抗体生产 │ ───> │ 2. 连接子-载荷合成 │
│ （哺乳动物细胞培养） │ │ │
└───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘
│
▼
┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐
│ 4. 纯化与DAR质控 │ <─── │ 3. 偶联反应 │
└───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘
│
▼
┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐
│ 5. 制剂与无菌灌装 │ ───> │ 6. 放行检测与发运 │
└───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘
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#### 阶段1：抗体生产
靶向单克隆抗体在哺乳动物细胞培养（通常为CHO细胞）中表达，并纯化至后续化学偶联所需的标准。
#### 阶段2：连接子-载荷合成
细胞毒性载荷（根据具体ADC不同，可为拓扑异构酶I抑制剂、auristatin或maytansinoid）在独立的合成流程中预先与其连接子分子化学连接。
#### 阶段3：偶联反应
连接子-载荷结构在受控反应条件下，以工程设计的位点特异性位置或天然反应性残基化学连接至抗体，目标是达到预期的药物-抗体比。
#### 阶段4：纯化与DAR质控
色谱法去除未偶联抗体、游离连接子-载荷及聚集体，并通过分析方法（疏水相互作用或反相色谱、质谱）确认DAR分布符合规格。
#### 阶段5：制剂与无菌灌装
纯化后的偶联物制成最终缓冲液配方并无菌灌装，因为ADC与大多数生物制品一样，无法在不降解抗体或载荷的情况下进行终端灭菌。
#### 阶段6：放行检测与发运
每批产品在冷链发运前均需通过鉴别、活性、DAR及无菌性放行检测，并持续开展药物警戒监测，以留意LOTIS-5中所暴露出的那类晚发安全性信号。