抗体偶联药物（ADC）

01概述与价值链#

标记 EC: REACH | OECD: bio-pharma | 监管机构：FDA（美国）、NMPA（中国）、EMA（欧盟）

抗体偶联药物将靶向肿瘤表面抗原的单克隆抗体，与高活性细胞毒性载荷通过化学连接子偶联在一起，该连接子经过工程设计，在血液循环中保持稳定，仅在抗体将其携带进入靶细胞后才释放载荷。其结果是以抗体级别的选择性实现化疗级别的细胞杀伤，这已成为肿瘤学领域近年来最明确的商业成功之一：Daiichi Sankyo 与 AstraZeneca 的 Enhertu（trastuzumab deruxtecan）已从HER2阳性乳腺癌扩展至在欧盟获得不限癌种（tumor-agnostic）批准，可用于任何HER2阳性实体瘤。但该领域的核心工程权衡——载荷活性与脱靶毒性之间的取舍——即便在疗效阳性的后期试验中依然未能解决：ADC Therapeutics 的 Zynlonta 联合利妥昔单抗的3期LOTIS-5试验在2026年达到了无进展生存期终点，但治疗相关死亡率却是对照组的约三倍，且集中于75岁以上患者。

关键方向：

1. HER2靶向ADC： 该领域商业化程度最成熟的靶点，以Enhertu以及RemeGen/Seagen的disitamab vedotin为代表，正从乳腺癌与胃癌扩展到越来越广泛的HER2表达实体瘤。
2. 新型载荷化学： 拓扑异构酶I抑制剂类载荷（德鲁替康类）具有强烈的"旁观者效应"，可杀死抗原表达较低的邻近肿瘤细胞，有别于更老的auristatin/maytansine类载荷。
3. 连接子工程： 可裂解连接子（蛋白酶敏感型或pH敏感型）在靶细胞内释放载荷，相对于为最大程度血液循环稳定性设计的不可裂解连接子。
4. 联合用药方案： 将ADC与检查点抑制剂或双特异性抗体联用以提高应答率——这也正是该领域一些最尖锐的安全性权衡显现之处。

行业价值链#

[抗原靶点验证] ──> [抗体+连接子-载荷工程] ──> [偶联与GMP生产] ──> [纯化与DAR质控]
                                  │
                          （在靶点表达肿瘤中的临床试验）
                                  │
                                  ▼
[联合用药方案开发] <─── [监管审批] <─────┘

价值链层级#

行业的跨领域技术：

• 旁观者效应载荷： 释放后可穿透细胞膜的载荷（德鲁替康类）会从靶细胞扩散出来，杀死抗原表达较低的邻近肿瘤细胞，从而扩大ADC可治疗的患者群体。
• 位点特异性偶联： 在抗体上设计确定的连接位点（而非随机连接赖氨酸残基），以获得均一的药物-抗体比，从而提升活性一致性与可生产性。
• 可裂解与不可裂解连接子化学： 该选择直接决定载荷释放效率与血液循环稳定性之间的权衡，也在很大程度上解释了为何针对同一靶点的两款ADC可能具有截然不同的毒性特征。

02美国#

在2023年ADC领域最大规模的一笔并购之后，美国拥有该领域占主导地位的商业平台，同时还拥有基于完全不同肿瘤抗原策略打造的第二大重磅ADC产品线。

并购后的产品组合整合，第二个重磅产品线#

• Seagen（Pfizer旗下公司）： Pfizer以430亿美元收购Seagen的交易于2023年12月完成，将Adcetris（brentuximab vedotin）与Padcev（enfortumab vedotin）以及Seagen的ADC开发平台一并纳入Pfizer的肿瘤产品组合；此前Seagen已于2021年单独授权引进RemeGen的disitamab vedotin在亚洲以外地区的权益。
• Gilead Sciences： Trodelvy（sacituzumab govitecan）是一款靶向Trop-2的ADC，是Gilead在其（另行列表的）抗病毒业务与Kite Pharma CAR-T业务之外的ADC产品线——这是通过2020年收购Immunomedics获得的独立产品线。

03中国#

中国在该领域从ADC授权引进方，转变为真正的共同开发方，速度快于大多数其他生物制品类别，其支撑正是中国首款自主研发获批的ADC。

首款国产ADC获批，活跃的3期联合用药项目#

• RemeGen（荣昌生物）： disitamab vedotin（中国上市名"爱地希"Aidixi，试验代号RC48-ADC）于2021年成为中国首款获批用于HER2高表达胃癌的国产ADC；同年RemeGen将亚洲以外地区权益以2亿美元首付款授权给Seagen，并于2025年5月宣布，一项将disitamab vedotin与PD-1抑制剂特瑞普利单抗联用、作为HER2表达尿路上皮癌一线疗法的3期试验，同时达到了无进展生存期与总生存期两项主要终点。
• 未确认第二家总部位于中国、拥有与RemeGen相当的已获批或后期新型ADC的企业——该品类目前在中国由单一实力较强的生产企业支撑，而非一个广泛的本土领域。

04欧盟#

欧洲既支撑着该领域最大商业成功案例的一半份额，也提供了本年度关于ADC安全性最尖锐的警示性数据。

Enhertu适应症扩展，一项PFS阳性试验中的真实死亡率信号#

• AstraZeneca： 与Daiichi Sankyo共同开发并共同商业化Enhertu；2026年两家公司为Enhertu获得欧盟批准，作为不限癌种单药疗法用于既往接受过治疗的HER2阳性实体瘤，并获FDA优先审评资格，用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后的应用。
• ADC Therapeutics： 这家瑞士公司的Zynlonta（loncastuximab tesirine）联合利妥昔单抗的3期LOTIS-5试验于2026年达到了无进展生存期主要终点，但治疗相关不良事件导致的死亡率约为对照组的三倍——27例死亡，半数以上与感染相关，其中16例发生在75岁及以上患者中——这促使公司在计划于2026年第四季度提交监管申报之前，对一项并行试验的方案进行修订，加入了预先的免疫状态筛查与预防措施。
• 监管趋势： EMA愿意为Enhertu授予不限癌种（不依赖组织学类型）批准——这是欧盟ADC领域的首例——表明监管机构对该疗法类别的信心已大幅提升，即便LOTIS-5的结果显示，其潜在的毒性风险并未消失。

05领先企业与研究机构#

06技术栈与创新#

该技术栈的核心在于连接子-载荷化学，它决定了ADC的活性最终会转化为可行的治疗窗口，还是像LOTIS-5那样暴露出安全性信号。

1. 拓扑异构酶I抑制剂载荷：
   • 德鲁替康类载荷释放后可穿透细胞膜，产生旁观者效应，杀死靶抗原密度较低的邻近肿瘤细胞——这是Enhertu类ADC能够在比上一代ADC所需更宽的HER2表达范围内发挥作用的主要原因之一。
2. 位点特异性偶联化学：
   • 基于工程半胱氨酸或非天然氨基酸的连接位点可产生确定、均一的药物-抗体比（德鲁替康类ADC通常为DAR 4），有别于连接天然赖氨酸残基所产生的不均一DAR分布。
3. 可裂解连接子设计：
   • 蛋白酶可裂解型（缬氨酸-瓜氨酸）连接子与pH敏感型腙类连接子经过调校，在全身血液循环中保持完整，仅在抗体介导的内化作用后，于靶细胞富含蛋白酶的酸性溶酶体环境中特异性释放载荷。

07价值链与生产管线#

ADC生产的工业管线（商业级）#

┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 1. 抗体生产                │ ───> │ 2. 连接子-载荷合成          │
│    （哺乳动物细胞培养）      │      │                            │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
                                                 │
                                                 ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 4. 纯化与DAR质控           │ <─── │ 3. 偶联反应                │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘
              │
              ▼
┌───────────────────────────┐      ┌───────────────────────────┐
│ 5. 制剂与无菌灌装           │ ───> │ 6. 放行检测与发运           │
└───────────────────────────┘      └───────────────────────────┘

阶段1：抗体生产

靶向单克隆抗体在哺乳动物细胞培养（通常为CHO细胞）中表达，并纯化至后续化学偶联所需的标准。

阶段2：连接子-载荷合成

细胞毒性载荷（根据具体ADC不同，可为拓扑异构酶I抑制剂、auristatin或maytansinoid）在独立的合成流程中预先与其连接子分子化学连接。

阶段3：偶联反应

连接子-载荷结构在受控反应条件下，以工程设计的位点特异性位置或天然反应性残基化学连接至抗体，目标是达到预期的药物-抗体比。

阶段4：纯化与DAR质控

色谱法去除未偶联抗体、游离连接子-载荷及聚集体，并通过分析方法（疏水相互作用或反相色谱、质谱）确认DAR分布符合规格。

阶段5：制剂与无菌灌装

纯化后的偶联物制成最终缓冲液配方并无菌灌装，因为ADC与大多数生物制品一样，无法在不降解抗体或载荷的情况下进行终端灭菌。

阶段6：放行检测与发运

每批产品在冷链发运前均需通过鉴别、活性、DAR及无菌性放行检测，并持续开展药物警戒监测，以留意LOTIS-5中所暴露出的那类晚发安全性信号。